196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 letté alakítjuk, ahol ä D gyűrű (f4) általános képletű gyűrűt jelent, vagy — a (VII) általános képletű vegytiletet ciklizálószerrel (IIB) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű jelentése (f5) általános képletű gyűrű, vagy b) ciáncsoport bevitelére alkalmas szerrel, majd a hidroxilcsoportok megvédése után magnéziumvagy lítium-tartalmú szerrel, vagy (by) általános képletű lítium-tartalmú szerrel, a képletben AlkF jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, majd bázissal, végül savval reagáltatva (IIG) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű (flO) általános képletű gyűrűt jelent, ahol R20 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amelyet kívánt esetben acilezőszerrel reagáltatunk. Az Rí csoporttal szubsztituált fenil-magnézium-halogenides vagy fenil-lítiumos reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A magnéziumos reagens alkalmazása esetén a reakciót rézsó, így rézklorid jelenlétében végezzük.____ Az (VA) általános képletű vegyületnek az (VB) általános képletű vegyületté történő átalakítását a jó kitermeléshez szükséges körülmények között végezzük. Az UV-besugárzás időtartama általában 10 perc és 1 óra között van. Ehhez előnyösen nagynyomású higany kvarclámpát alkalmazunk. A besugárzás során előnyösen légköri hőmérsékleten dolgozunk, oldószer, így dioxán, ciklohexán, benzol, toluol, tetrahidrofurán, vagy ezek elegye jelenlétében. Az átalakítandó vegyület koncentrációja általában 1 tömeg %, vagy annál kevesebb. A reakció után a termék kromatográfiásan vagy más ismert tisztítási módszerrel tisztítható. A H-C=C-CH2-0-Gp képletű vegyülettel végrehajtott reakciót előnyösen fém-származék, így lítium jelenlétében végezzük. Az eljárás során dolgozhatunk például a 0 116 974. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon, így butil-lítium jelenlétében. Gp védőcsoport előnyösen tetrahidro-piranil-csoport. A 17a-helyzetben a C=C-CH2-0-Gp csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület redukcióját végezhetjük hidrogénnel légköri nyomáson és szobahőmérsékleten, oldószer, így metanol, etanol, propanol, etil-acetát vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Általában fém-katalizátor, így szénhordozóra felvitt 10% palládium-katalizátor jelenlétében dolgozunk. Az eljárás során 17-helyzetben telített szubsztituenst tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A 17a-helyzetben alkenilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület előállításához dolgozhatunk például a 0 147 361. számú európai szabadalmi leírásban leírt módon. A Z konfigurációjú termék előállításához a hármas kötést tartalmazó vegyület hidrogénezését deaktivált fémkatalizátor, így bárium-szulfát hordozón lévő 10% palládium segítségével végezzük amin jelenlétében, vagy kálcium-karbonát hordozón lévő palládium segítségével végezzük ólom-acetát jelenlétében. Az E konfigurációjú termék irodalomból ismert eljárásokkal, például nátriummal folyékony ammóniában vagy lítiummal aminban nyerhető. A Gp védöcsoport eltávolítását, ha az a hidrogénező reakció során nem hasadt le, a szokásos módon végezzük, például ecetsav vagy sósav segítségével vizes oldatban végrehajtott savas hidrolízissel. Ennek során szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (IIA) általános képletű vegyület előállításához oxidálószerként az ismert oxidálószereket, előnyösen a 0 i 16 974. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett reagenseket alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható a Jones reagens: króm-anhidrid hígított kénsavban, piridinium-dikromát vagy klór-kromát, ezüst-karbonát celite jelenlétében, oxigén palládium jelenlétében vagy piridin krómsav komplex. A (VII) általános képletű vegyületnek a (IIB) általános képletű vegyületté történő ciklizálását megfelelő reagens, például tozil-klorid segítségével végezzük piridin jelenlétében. A (IIG) általános képletű vegyület előállításához a ciánozást, a hidroxilcsoport megvédését, és végül a magnézium- vagy lítium-tartalmú vegyülettel végzett reakciót a szokásos körülmények között végezzük. Ciánozószerként előnyösen icálium-cianidot és hidroxil-védőszerként előnyösen triklór-metil-szilánt alkalmazunk. Ilyen termékek előállítását ismerteti például a 2 082 129. számú francia szabadalmi leírás. A kívánt esetben végrehajtott acilezést előnyösen a szokásos módon végezzük. A (by) általános képletű lítium-tartalmú reagens előnyösen vinil-etil-éter lítium-származéka. A reakció során előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében dolgozunk. Bázisként előnyösen alkalmazható a metartolos nátrium-hidroxid, míg savként a meíanolos sósav. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászat területén. Hormonális receptorokkal végrehajtott kísérletek alapján ezek a hatóanyagok progesztomimetikus vagy anti-progesztomimetikus, androgenetikus vagy antiandrogenetikus hatással rendelkeznek, elsősorban anti-progesztomimetikus hatásuk jelentős. Az (I) általános képletű vegyületek anti-glukokortikoidális hatással is rendelkeznek. Az anti-progesztomimetikus hatás néhány hatóanyagnál kifejezettebb, mint az anti-glukokortikoidális hatás. Az anti-progesztomimetikus hatással rendelkező hatóanyagok felhasználhatók fogamzásgátlóként, felhasználhatók hormonális rendellenességek leküzdésére, valamint hormono-függő rák kezelésére. A progeszlomimetikus hatással rendelkező hatóanyagok felhasználhatók amenorrhoea, dysme-' norrhoea és luteális elégtelenség kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerként felhasználhatók a glukokortikoid másodlagos hatásának semlegesítésére, a glukokortikoid hiperszekréciója által kiváltott betegségek kezelésére, továbbá általában az öregedés, ezen belül elsősorban hip;rtenzió, ateroszkelózis, oszteoporozisz, diabétesz, elhívás, valamint immundepresszió és álmatlanság ellen. Az anti-androgenetikus hatással rendelkező hatóanyagok felhasználhatók hipertrófia, prosztata rák, hiperandrogénia, anémia, hirzutizmus és ákne kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyár 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
