196216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-tiazolok előállítására
1 196 216 lás követ. 16 óra hosszat 4 °C körül való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 200 ml ccetsav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acctonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 2400 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót körülbelül 20°C-on 1,5 óra hosszat keverjük, a kívánt kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 1250 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 1200 ml etanollal, 3 ízben összesen 900 ml dictiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 159,7 g 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 170°C-on olvad. Az N-nikotinoiI-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 400 g tiazolidin-4-karbonsavnak és 613 g trietilaminnak 4500 ml kloroformmal készült oldatához egy óra alatt 30—52°C-on 534 g nikotinoil-kloridhidrokloridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hoszszat 64 °C körül melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, a.kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 1500 ml kloroformmal, majd 3 ízben összesen 1500 ml dictil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad. I. Alkalmazási példa 9,5 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol- 7-tiokarboximidát-S-metil-észter-hidrojodidnak és 1,6 g N,N-dimetil-hidrazinnak 125 ml etanollal készült szuszpenzióját 4,5 óra hosszat 78°C körül melegítjük. A kapott oldatot 2,7 kPa nyomáson és 60 °C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 250 ml desztillált vízben és az oldatot 3 ízben összesen 300 ml etil-acctáttal extraháljuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 10 n vizes nátrium-karbonát-oldattal 10 körüli pH-crtékrc állítjuk és 3 ízben összesen 300 ml etil-acctáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 4,8 g nyers terméket kapunk, amelyet 4 cm átmérőjű oszlopban lévő 320 g kovasavgélcn (0,04— 0,063 mm) kromatografálunk. Metilén-klorid és metanol clegyeivel 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A metilén-klorid és metanol 90:10 tf. arányú clcgyével cluált első 13 frakciót félretesszük. A metilénklorid és metanol 90:10 tf, arányú elegyévcl cluált következő négy frakciót, a metilén-klorid és metanol 80:20 tf. arányú clegyével eluált következő 9 frakciót, majd a metilén-klorid és metanol 50:50 tf. arányú clegyével cluált következő tíz frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 3,1 g terméket kapunk, amelyet 20 ml ctanolban oldunk. A kapott zavaros oldatot szűrjük, majd hozzáadunk 8,1 ml 5,35 n eianolos sósavat; a kapott hidrokloridot az oldatból 2 ml dictil-éter hozzáadásával választjuk le. 16 óra hosszat 4°C körül való hűtés után a kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 75 ml, 50:50 tf. arányú dictil-éter és ctanol clcgycvcl, majd 5 ízben összc') sen 75 ml dictil-éterrel mossuk, végül 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,7 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamid-dimctilhidrazon-dihidrokloridot kapunk krémszínű kris- 111 tályok alakjában, amely 195 °C-on olvad. A 3-(3-piridil)-IH, 3H-pirroIo [1,2-c] tiazol-7- karboximidát-S-metil-cszícr-hidrojodidot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő, 2. Alkalmazási példa 20,2 g5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol- 7-tiokarboximidát-S-mctil-észtcr-hidrojodidnak 21 cs 3,4 g N,N-dimetil-hidrazinnak 100 ml etanollal készült szuszpenzióját 5,5 óra hosszat forraljuk, majd forrón szűrjük. A szüredékhez 20°C körüli hőmérsékletre való lehűtés után 350 ml dietil-étert adunk. A kapott szuszpenziót 20°C körül 30percig keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml, 50:50 tf. arányú ctanol-dietil-éterelcggycl mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 300 ml víz és 300 ml 30 etil-acetát clcgyébcn szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 100 ml 10 n vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 2 ízben, összesen 300 ml ctil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 35 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0.5 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 9,3 g nyers terméket kapunk, amely 168°C-on '10 olvad. A terméket 100 ml forró ctanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítószenet adunk és forrón szűrjük; a szüredéket 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, 4°C-os etanollal, majd 3 *!ü ízben 60 ml izopropil-étcrrc! mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,95 g 5-(3-piridil)-lH, 31-I-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamid-dimctilhidrazont kapunk krémszínű kristályok alakjában, '() amely 170°C-on olvad. Az 5-(3-piridi!)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7- karboximidát-S-mctil-észtcr-hidrojodidot a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 3. Alkalmazási példa 20,2 g5-(3-piridil)-U I, 3L-I-pirrolo [1,2-c] tiazol- 7-tiokarboximidát-S-mctil-csztcr-hidrojodidnak, oo 8,6 g piperidinnek és 10,5 g ecetsavnak 500 ml kloroformmal készültszuszpenzióját3napig20°C- on keveijük. Ezután a szuszpenzióhoz 360 ml 2,8 n vizes nátrium-karbonát-oldatot és 200 ml kloroformot adunk. A szenes fázist dekantálással clkülöoo nítjiik és a vizes fázist 2 ízben összesen 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük. 3 ízben összesen 750 ml desztillált 5
