196216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-tiazolok előállítására
196 216 Az (Ili) általános képlctű vegyületek dőállíthatók egy (II) általános képlctű vegyüli nek olyan (III) általános képlctű vcgyülcttcl való cagáltatásával, amelynek képletében R hidrogén ltom és R, 3-piridilcsoport. Rendszerint szerves oldószerben, pí dául acctonban, vagy aceton és dimetil-formar id clcgyében 0 és 50°C között rcagáltaíunk. Olyan (Xfl) általános kcpletű vegyülitek előállítására, amelyek fent a (B) alatt meghatározottak, és a (XIV) általános képlctű csoportban 0 dialkilhidrazonocsoport és M aminocsoport, egy (XV) általános képlctű dialkil-hidrazint egy (IB) általános képlctű vcgyülcttcl rcagáltatunk. Általában szerves oldószerben, például etanolban 20 és 80°C között rcagáltatunk. Az (I) általános képlctű új vcgyülctckct, valamint a gyógyászatiiag hatásos, (XII) általános képlctű vcgyüietckct a szokásos ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással, vagy savas és bázisos közegben végzett fokozatos extrahálással tisztíthatjuk. Az (I) általános képlctű új vcgyülctckct. valamint a gyógyászatiiag hatásos, (XI!) általános képlctű vcgyülctckct savaddíciós sóikká alakíthatjuk savval, szerves oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben reagáltatva. A képződött só — adott esetben oldatának bepárlása után — kiválik, szűréssel vagy dekantálással különíthető el. A gyógyászatiiag hatásos, (XII) általános képletű vcgyülctcknck, amelyek képletében a helyettesítők az (A) alatt meghatározottak, értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, amelyhez kis toxieitás társul, A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 milligram/litcmél kisebb adagban az 1—O-oktadccil-2-O- acctil-ns-gliccrofoszfori!-3-ko!innal (F. A. F.-accter) kiváltott vérlcmczkc-aggrcgációt gátló vizsgálat során G. V. R. Born és munkatársai, J. Physiol. 168, 178 (1963) módszere szerint vizsgálva. Toxikus adagjuk (LDs0-ben kifejezve) egereknél általában 30— 900 mg/kg perorálisan. Ezek a tulajdonságok hasznossá teszik a vegyületcket allergiás és gyulladásos állapotok, valamint általánosan olyan kórképek kezelésére, amelyekben a P. A. F-acéter fiziopatológiás szerepe közrejátszik. Azok a (XII) általános képlctű vegyületek, amelyek képletében a helyettesítők a (B) alatt meghatározottak, szintén értékes fanuakológiai tulajdonságokat mutatnak, és trombózisos bántalmak megelőzésére és kezelésére használhatók. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/l alatti adagban kollagénnel kiváltott vcrlcmezke-aggregáció gátlására irányuló vizsgálatokban Born G. V. R. es munkatársai (J. Physiol. I6S, 178/1963/) módszere szerint vizsgálva. A vegyületek LD,0 értéke egereken perorálisan meghatározva 30—900 mg/kg. A (XII) általános képlctű vegyiiletekeí szabad alakban, vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik, azaz az alkalmazási adagban nemtoxikus sóik alakjában használhatjuk gyógyászati célokra. A gyógyászatiiag elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, például hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, továbbá a szerves savakkal ükotott addíciós sókat, például acetátokat, profinatokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumuráto- Kat, malcálokat, mctánszulfonátokat, izetionáto- B kát, teofillin-acctátokat, szalicilátokat, fcnolftaleioátokat, mctilén-bisz-béta-oxinaftoátokat vagy ezeknek szubsztitúciós származékait. Az (1) általános képlctű vegyületek sóira ugyanazokat a sókat nevezhetjük meg, amelyeket a HI (XIl) általános képlctű vcgyüictcknél gyógyászatiing elfogadható sókként megneveztünk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört. korlátoznák. íh Az alkalmazási példák azt mutatják be, hogy használhatók fel a találmány szerint előállított, vegyületek a gyógyászatiiag hatásos, (Xll) általa-: nos képlctű vegyületek előállításához. 7 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirroIo fi,2-c] tiazol-7-. 2V> karbotioamidnak és 4,2 g mctil-jodidnak 250 ml. acctonnal készült szuszpenzióját 16 óra hosszat, körülbelül 20 °C-on keverjük. Ezután a szuszpenzi-, óhoz 50 ml dimetil-formamidot adunk cs további 3 napig keverjük. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben, összesen 90 ml acctonnal mossuk, majd 2,7 kPa. nyomáson cs20°C körül kálium-karbonát-pasztil-; Iák jelenlétében szárítjuk. 9,5 g 3-(3-piridi!)-l H, 311-pirrolo f 1,2-c] tiazol-7-tiokarboximidát-S-me-. til-észtcr-hidrojodidot kapunk sárga kristályok 30 alakjában, amely 193—194 °C-on olvad, A 3-(3-piridi!)-1H, 3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-, karbotioamidot a következő módon állítjuk elő: t 8,1 g 3-(3-piridil)-lH, 3M-pirrolo [1,2-c] tiazol-; 7-karboxamidot 20 °C körül liozzáadunk kénhidro- - - gén-gázzal telített 100 ml piridinhez. A kapott! .szuszpenzióhoz 7,3 g foszfor-pcntaszulfídot; adunk, majd 2 óra hosszat kenhidrogen-gáz átve-'. zetése közben forraljuk. A kapott oldatot körűibe-; lül 20°C-ra lehűtjük, majd 1200 ml desztillált vízbe ■P» öntjük. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat 4°C körül tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel, 5 ízben összesen 25 ml ctanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson cs 20°C körül kálium-karbonát-pasztil- 48 Iák jelenlétében szárítjuk. 7,7 g nyers terméket kapunk, amely 205X2-00 olvad. A kapott termeket feloldjuk ISO ml forró 1-butanolban. A kapott oldatot egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben körülbelül 4°C-ra !./! lehűtött, összesen 15 ml 1-butanolla! és 3 ízben összesen 60 ml dictil-étcrrcl mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20 °C körül kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,1 g 3-(3-piridil)-lH, 3K-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbotioamidot kapunk Síi krémszínű kristályok alakjában, amely 205°C-on olvad. A 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7- karboxamidot a következő módon állítjuk elő: 13,6 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo fi ,2-c] tiazol- 00 7-karbonitrilt és 21 g kálium-karbonát keverékét 150 ml tcrc-butil-alkoholban 3 óra 15 pere hosszat körülbelül 85°C-on keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson cs40°C körül elpárologtatjuk, majd a maradékot 500 ml desztillált vízben szuszo- pendáljuk és 5 percig körülbelül 20°C-on keverjük; a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 60 ml 3
