196214. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás egy piroxicam-profarmakon előállítására
1 1^6 5:14 2 A találmány tárgya új eljárás a (lí) képletű, ismert oxazino [5,6-c]-[l,2]-benzotiazin-6,6-dioxid-származék előállítására, mely hasznos orális profarmakonja a ncm-szteroid gyulladásgátló cs fájdalomcsillapító piroxicamnak. Oxicamokat, és gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerekként való haszálatukat ismertetik a 3591584., 3787 324., 3822258., 4180 662. és 4376768. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A 4309427. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a piroxicamot, az N-(2-piridil)-4-hidroxi-2-mctil-2H-l ,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot és ennek N-(6-metil-2-piridil)-analógját ismerteti, melyek hasznos gyulladásgátló szerek, különösen helyi alkalmazáskor. A J. Med. Chcm. 16, 44—48 (1973) közleményben azN-fenil-4-acetoxi-2-inetil- 2H-l,2-benzoíiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot mint mérsékelt gyulladásgátló hatással rendelkező anyagot, míg a megfelelő 4-hidroxivcgyületet mint jelentős aktivitással rendelkező anyagot írják le. A 3923801. szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az olyan 5-metil-3- aril-2H,5H — 1,3-oxazino [5,6-c]-fl,2]-bcnzotiazin-2,4 (3H)-dion-6,6-dioxidok, ahol a 3-aril-csoport fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent, gyulladásgátló hatást mutatnak. A hivatkozott vegyületeket úgy állították elő, hogy a megfelelő 2-metil-4-hidroxi-2H-benzotiazin-3-karboxanilid-1,1-dioxidot pl. egy klórhangyasavas észterrel, pl. etil-kiór-formiáttal reagáltatták, alkálifém-bázis jelenlétében, és a képződött (Ili) általános képlctű köztiterméket — ahol Ar jelentése fenil- vagy szubsztituált rendcsoport és M® alkálifémkationt jelent — savval reagáltatva ciklizálták. A találmány szerint a gyulladásgátló és fájdalomcsillapító piroxicam már korábbról ismert, (II) képletű ciklusos profarmakonját új eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti profarmakon nem enolos sav, és ezért csökkent gyomornyálkahártya-irritációt okoz, összehasonlítva a „szülő” piroxicammal, mely enolos sav. A „profarmakon” (vagy „pro-drog”) megjelölés drog-prekurzorokra vonatkozik, melyekből alkalmazás és felszívódás után in vivo bizonyos anyagcscrcfolyamatok, mint hidrolízis hatására felszabadul a hatóanyag. Bár minden szokásos alkalmazási út megfelel, a találmány szerint előállított vegyületet előnyösen orálisan alkalmazzák. Gasztrointcsztinális felszívódás után a találmány szerinti vegyidet in vivo a megfelelő (V) képletű piroxicammá vagy sóivá ' hidrolizál. Minthogy a találmány szerinti profarmakon nem enolos sav, a gyomor-bélrendszer gyakorlatilag nincs kitéve a savas piroxicam-vcgyiiletnck. Minthogy továbbá a savas nem-szteroid gyulladásgátlók legkárosabb hatásának a gasztrointesztinális tünetek bizonyultak [lásd például Del Favcro, „Side Effects of Drugs Annual 7”, Dukes and Elis, Eds. Excerpta mcdica, Amsterdam, 1983, 104—105. oldal], a találmány szerinti (11) képlctű vegyület határozott előnnyel rendelkezik a „szülő” enolos piroxicamma! szemben. A találmány szerint új eljárást dolgoztunk ki a (II) képletű értékes profarmakon előállítására; eszerint az (V) képletű piroxicamot legalább ckvimoláris mennyiségű, R'COCI általános képletű ciklizáló reagenssel rcagáltatjuk, közömbös oldószer és 1—2 ekvivalens savmegkötőszer jelenlétében, —70°Cés50°C közötti hőmérsékleten. Míg az RlCOCl általános képletű foszgén — ahol R1 jelentése klóratom — a legelőnyösebb ciklizáló reagens, egyéb reagensek is hatásosak, így azok, ahol R1 jelentése 1—4-szénatomos alkoxi-, fenoxi-, bcnzil-oxi- vagy triklór-metoxi-csoport. Különösen előnyös savmegkötőszer a trietilamin és különösen előnyös oldószer a mctilén-diklorid. A találmány szerinti (II) képlctű profarmakon előállítására szolgáló új eljárásnál kiindulási anyagként a megfelelő (V) képletű piroxicamot használjuk és a ciklizálást egy lépésben, kíméletes körülmények között hajtjuk végre. Ezzel szemben az analóg fcnilvcgyülctck előállítását ismertető 3923801. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közök eljáráshoz több műveletre és reagensre van szükség. A (II) képlctű vegyület ismert előállítását az EP 99770. számú nyilvánosságrahozat di irat ismerteti. A találmány szerinti új eljárás műszaki és gazdasági szempontból egyaránt előnyösebb ezen eljárásnál. A találmány szerint alacsony hőmérsékleten dolgozunk, ezáltal jelentős energiamegtakarítás jelentkezik, és melléktermékként sósav keletkezik, mely savmcgkötószerrcl semlegesíthető, így a termék izolálása egyszerű. Az EP 99770. szerinti eljárás magas hőmérsékleten, nagy energiaigénnyel játszódik le, és káros melléktermékeket, például fenolt eredményez. Ezeket pedig lényegesen nehezebben lehet eltávolítani, mint a találmány szerinti eljárás egyetlen melléktermékét. A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az (V) kcpletű piroxicamot közömbös oldószer és 1—2 mólckvivalens savmegkötőszer jelenlétében az R1 COCI általános képlctű ciklizáló reagens — ahol R1 jelentése klóratom, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, bcnzil-oxi- vagy triklórmetoxi-csoport — legalább ckvimoláris mennyiségével rcagáltatjuk, —70° és 50°C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárásban használható közömbös oldószerek közé tartoznak az aciklusos szénhidrogének, mint pentán, hexán és heptán; a ciklusos szénhidrogének, mint ciklopentán és cikiohexán; az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol és xilol; a halogénezett szénhidrogének, mint metilén-diklorid, 1,2-diklór-etán, kloroform, szen-tetrakiorid, 1,2-dibróm-cíán; az éterek, mint etil- vagy izopropil-étcr és tetrahidrofurán; az ctil-acetát, acctonitrü, dimctil-fonnamid vagy a dimetil-szu’ oxid. Különösen előnyös oldószer a toluol, metilén-diklorid, etil-éter, tetrahidrofurán és ctil-acetát; gazdasági és hatékonysági okból különösen előnyös a metilén-diklorid. A találmány szerinti eljárásban használható savmegkötő reagensek bázikus vegyületek, melyek megkötik a reakcióban képződött sósavat, de az alkalmazott körülmények között nem képeznek 5 10-5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
