196214. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás egy piroxicam-profarmakon előállítására
2 196 214 nem kívánatos melléktermékeket az R1 CQCI általános képletű reagenssel vagy az (V) képletú vcgyülettel. Alkalmas savmegkötőszer például egy tercier amin lehet, mint a 3—30 szénatomszámú trialkil-aminok, 8—30szénatomszámú dialkil-arilaminok és alkil-diaril-aminok, 9—30 szénatomszámú aralkil-dialkil-aminok, 6—25 szénatomszámú N-alkil-hcterociklusos aminok; az alkálir fém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, és alkáliföldfém-oxidok vagy -hidroxidok. Különösen előnyös savmegkötő reagens a nátrium-hidrogen-karbonát, kalcium-karbonát, kalcium-oxid, N.N-dimetil-anilin, N-metilmorfolin és N-metil-pipcridin. Legelőnyösebb a trictil-amin. Elméletben a (Ï1) képletű termék előállításához az R1 COCI általános képletű ciklizáló reagenst cs az (V) képletű kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben kell alkalmazni. A gyakorlatban azonban általában moláris feleslegben használjuk a ciklizáló reagenst a reakció tökéletes végbcinenése és a nem kívánatos melléktermékek képződésének visszaszorítása érdekében. Jellemzően jó eredménnyel használunk 1—10-szercs moláris felesleget. Bár a találmány szerinti eljárás kielégítően zajlik le, ha a ciklizáló reagenst az (V) képletű piroxicam és a savmegkötöszer közömbös oldószeres oldatához adjuk hozzá, előnyösen a reakciót fordított sorrendben hajtjuk végre, azaz a kiindulási piroxicam és a savmegkötőszer oldatát adjuk a kívánt hőmérsékleten tartott ciklizáló reagenshez. Mint említettük, az előnyös hőmérséklettartomány —70° és 50°C közé esik. Különösen előnyös a —30° és 50°C közötti, és legelőnyösebb a 0° és 25 °C közötti hőmérséklettartomány. A találmány szerinti eljárás kíméletes körülményei között a várt termék rövid idő, azaz mintegy 0,5—4 óra alatt könnyen létrejön, és jól ismert módszerekkel izolálható és tisztítható. Például a terméket szűréssel nyerjük ki a rcakciókcverékból, az összegyűjtött szilárd anyagot oldószerrel mosva a szennyezések eltávolítása céljából. A nyerstermék könnyen tisztítható például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan. A II képletű ciklusos profarmakon nem savas, minthogy cnolos oxigénatomja észterezve van. A találmány szerinti (II) képletű vegyidet savakkal savaddíciós sók képzésére képes. Ilyen sav például a hidrogén-klorid, benzolszulfonsav, o-toluolszulfonsav, 2-naftalinszulfonsav, hidrogén-bromid és foszforsav. Á találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (V) képletű vegyidet ismert; lásd például az oxicamok fentebbi hivatkozásait. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges R‘COCl általános képletű ciklizáló szerek és egyéb reagensek és oldószerek kereskedelmi forgalomban vannak. A (II) képletű ciklusos profarmakon gyulladásgátló aktivitását ismert eljárásokkal mutatjuk ki; így többszöri orális dózisokat alkalmazunk modell kísérletekben, mint pl. a patkánylábödéma próbájában. patkányadjuvánssal indukált artritisz próbájában vagy egér fenil-bcnzokinonnal indukált vonaglási próbájában, melyeket korábban a „szülő” oxicamok értékelésére használtunk és amelyek IC 1b 20 25 30 35 40 45 50 rs a fenti hivatkozásokban és az irodalomban másutt is szerepelnek [lásd. például Jucker E. ed., Birkhauser Verlag, Basel, 10,139—192 (1966)]. Az (V) képletű „szülő” piroxicammal a (II) képletű profarmakont összehasonlítva azt találtuk, hogy az utóbbinak erősen csökkent az arachidonsavból való prosztaglandinszintézist gátló képessége a Carty T. J. és munkatársai által leírt módosított próbákban [Prostaglandins 19, 51—59 (1980)]. A módosított eljárásban patkány-bazofil- Icukémiascjttenycszctekct (RBL— 1) használunk [Jakschik és munkatársai, Prostaglandins 16, 733 (1978) szerint előállítva] cgér-fibroblasztok (MC5—5) és a nyúl szinoviális sejtjeinek tenyészete helyett. így a találmány szerinti vegyüld viszonylag inaktív gyulladásgátló szer, de in vivo hidrolízis folyamán aktív gyulladásgátló vegyületet eredményez. Mivel a (II) képletű vegyüld ncincnolos sav és ismert módon a hidrolízis akkor következik be, amikor a profarmakon a gyomrot elhagyja, jelentősen csökkenti a gyomornyálkahártya-irritációt, melyet a „szülő” enolos piroxicam orális alkalmazása okoz. Moláris vonatkozásban a találmány szerinti piroxicam-profarinakont azonos szinten és gyakorisággal adagoljuk, mint a píroxicamot, melyből származik. Mégis a találmány szerinti vegyidet ncm-enolos jellege általában magasabb tolerált dózisokat enged meg, amennyiben a gyulladásgátláshoz ilyen magasabb dózisok szükségesek. Általában a találmány szerinti vegyületet orális, parenterális úton vagy helyileg alkalmazzuk, körülbelül 10—1000 mg napi dózisokban, bár a kezelendő alany súlyától és állapotától, valamint az alkalmazás útjától függően az adagolás szükségszerűen változhat. Mégis leggyakrabban a mintegy 0,16—16 mg/tcstsúly kg/nap dózisszintet alkalmazzuk. Mindamellett változtatások történhetnek a gyógyszerrel szembeni reagálástól, a gyógyszerkészítmény típusától és az alkalmazási idóperiódustól és az időközöktől függően. Egyes esetekben a fenti tartomány alsó határa alatti dózisszint több mint megfelelő lehet, míg más esetekben még nagyobb dózisok is használhatók káros mellékhatások nélkül, feltéve, ha az ilyen magasabb dózisokat a nap folyamán több kisebb dózisra szétosztva alkalmazzuk. A találmány szerinti piroxicam-profarmakont az ismert piroxicammal azonos módon formuláljuk és azonos módon alkalmazzuk, a fentebbi hivatkozásokban leírtak szerint. Előnyben részesítjük az orális alkalmazási utat, kihasználva ezáltal a találmány szerinti vegyidet ncm-enolos karakterét. A találmányt a következő példa mutatja be. Példa 5-MetU-3-(2-piriciil)-2H,5H-l,3-oxazino-[5,6-e] 1,2-bcnzotkizin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid f 0 (II) képletű vegyidet 5,0 g (15 millimól) N-(2-piridil)-4-hidroxi-2-inetil-2H-l ,2-bcnzoliazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot (piroxicam) 100 ml vízmentes mctilén-dikloridban 1,5 oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,5 ml (16,5 millimól) vízmentes trictii-amint. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, cscppcnkcnt 5,0 g (50 3
