196213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196213 2 2. példa 7-[D-2-(Form il-oxi)~2-fenil-acetamido]-3-[ (1- szulfo-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4- karbonsa v-dinátriumsó előáll tuba 9,6 g bisz-(benztiazol-2-il)-diszulfid cs 7,6 g trifcnil-foszfin 50 ml diklór-metánnal készüli oldatát —15°C-ra hûtjük, 5,2 g 0-formil-D-(—)-mandulasavat adunk hozzá, és két órán át —15°C hőmérsékleten keverjük. Eközben 10,57-amino-3- [(l-szulfo-metil-lH-tctrazol-5-Íl)-tio-mctil]-3-cefem-4-karbonsav nátriumsó 25 ml száraz dimetilformamiddal készült elegyét 3,25 ml trietil-aminnal kezeljük, és az így kapott tiszta oldatot a fentebb leírt módon előállított oldathoz adjuk, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne emelkedjék. A keverést 12 órán át 0°C hőmérsékleten, majd 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ekkor a diklór-metánt forgóbepárló készüléken eltávolítjuk, és a viszkózus maradékot feloldjuk 250 ml olyan izopropanolban, amelyet előzőleg 40 ml 1 mólos ctil-hexánsav-nátriumső oldattal kezeltünk. A keverést két órán átO°C-on folytatjuk, utána a csapadékot szűrjük, izopropanollal mossuk. így 13,5 g (93,3%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában. •H—NMR (ő): 8,30 (s) formil-proíon; 7,35 (m) fcnil-protonok; 6,05 (s) benzil-proton; 5,5 (d) H,; 5,0 (s) CH,-S03; 4,85 (d) H«; 4,30 (d) CH2 (exo); 3,45 (d) CH2 (gyűrű). 3. példa 7-[D-(2-Hidroxi-2-fenil)-acetamido]-3-[(l-szulfometil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]~3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó (cefonicid) előállítása 11,8 g 7-[D-2-(formi]-oxi)-2-fcni!-aceíamido]-3- [(l-szulfo-metil-lH-tetrazol-5-ii)-tio-metií]-3-cefem-4-karbonsav-mononátriumsó 100 ml metanollal készült oldatát 2 ml tömény sósavval kezeljük, majd az így kapott oldatot 30 percig 30 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt a deformilezési reakció teljes mértékben végbemegy. Ekkor a reakcióelegy pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid oldattal 2,5-rc állítjuk, és a reakcióelegyct vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk, szűrjük, és erélyes keverés közben 700 ml izopropanolba csepegtetjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk, így 10,9 g (93%) hozámmal kapjuk a cím szerinti terméket, amely körülbelül 4% vizet tartalmaz. A kiindulási anyagként alkalmazott mononátriumsót a dinátriumsóból állítjuk elő az alábbiak szerint. 10 g dinátriuinsót (amelyet például a 2. példa szerint állítottunk elő) 100 ml száraz acetonban szuszpcndálunk, és előzőleg száraz acetonnal mosott 20 g Dowex 50 WX8 gyantával kezeljük. Ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az ioncserélőt kiszűtjtik. A tiszta oldat hatóanyagtartalmát magas nyomású folyadékkromatográfia segítségével meghatározzuk, s utánaegyenérteknyi mennyiségű 1 mólos izopropanolos ctil-hexánsav-nátriumsó oldattal kezeljük. Ekkor csapadék formájában leválik a mononáíriumsó, amelynek a hozama 100 ml izopropanol hozzáadásával növelhető. 4. példa 7-[D-2-( Formil-oxi)-2-fenil-acetamido]-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsa v-nononátriumsó (cefamandol-nafat) előállítása 9 g 0-formil-D-(—)-mandulasav 100 mi száraz diklór metánnal készült oldatát — 15°C-ra hűtjük, hozzáadunk 15,7 g difenil-foszfmt, 20 g bisz-(benztiazol-2-il)-diszulfidot és 5 gírieíilamint, majd egy órát. át —15 °C hőmérsékleten keverjük. Eközben 14,8 g 7-amino-3-[(l-metil~lH-îetrazol-5-sl)-tiomet l]-3-cefem-4-karbonsavat 100 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk, 10,2 g N,Q-bisz(tritnetil-sziül)-acetamidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat nem képződik, ezt az oldatot 15°C-ra hűtjük, és hozzáadjuk a fentiek szerint készített mandulasav aktív észter oldatához. A keverést egy órán át —10°C hőmérsékleten, utána 12 órán át 0°C-on folytatjuk. Ekkor az elegyet forgóbepárlón 20°C hőmérsékleten erősen betöményítjük, és az olajszerű maradékot 200 ml izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 50 ml 1 mólos izopropanolos eti-hexánsav-nátriumsó oldatot adunk. A végtermék csapadék formájában válik ki. Az elegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, a terméket kiszűrjük, hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk így 21,6 g (93,3%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket fehér kristálypor formájában. Az *H—NMR, UV és NMR színképek értékei megegyeznek az irodalomban megadott értékekkel 5. példa 7-[ D-(2-Hidroxi-2-fenil)-acetamido]-3-[(l-szulfomcíil-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-eefem-4-karbonsavnátriwnsó előállítása 19,3 g 7-arnino-3-[(l-szulfo-metil-tetrazol-5-il)tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-náíriumsó 50 ml száraz dimctil-formamidda! készült keverékét 6,7 ml trieíii-aminnal kezeljük. Az így kapott tiszta oldatot 16,5 g 0-formil-D-(—)-tio-manduíasav-S(bcnztiazol-2-il)-észter 100 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk, és az elegyet 3 órán át 0°C, majd 5 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metánt forgóbepárolón eltávolítjuk, és a viszkózus lepárlási maradékot 300 ml izopropanollal elkeverjük. Ekkor az O-formil-ceforicid nátrium-(írimctil-amin)-só alakjában kicsapódik. A formilcsoport eltávolítása végett ezt a kö 'bcnsó terméket 200 ml metanolban olajuk, és 30 g Dowex 50 WX8 H+-alakban lévő, erősen savas ioncsr rélóvcl kezeljük. Az ioncserélővel az elegyet egy órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd a gyantát kiszűrjük. A reakcióelegyet vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük, 60 ml 1 mólos izopropanolos etil-hexánsav-nátriurrsó oldatot adunk hozzá, s utána 300 ml tzopropanoüa! hígítjuk. így 23 g (90,5%) hozammal, fel ér kristálypor alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
