196213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196213

2

6. példa

0-Formil-D(—)-tio-mandiilasav-S-(bcnzüazol-2- il) -észter {(IV) általános képletű vegyidet] előállítása

9 g 0-formsl-D-{—)-manduíasav 100 mi diklórmetánnal készüli oldatát — 15°€-ra hűtjük, és sorban hozzáadunk 15,7 g írifenil-foszfmt, 20 ,g b»Sz-(benztiazol-2-il)-diszulfidot és 5 g trimetiiamint. Az clegyet egy órán át —15°C hőmérsékleten keverve sárga oldatot kapunk. Ezt forgóbepárló készülékben 20°C hőmérsékleten szárazra pároljuk, és az olajszerű maradékot 100 ml száraz dietil-éterrel alaposan eldolgozzuk. A csapadékot — amely 2-merkapto-benztiazoJt és trífenil-foszfin-oxidot tartalmaz — szűréssel eltávolítjuk, és a szúrletet szárazra pároljuk. A maradékot a lehető leggyorsabban kis térfogatú meleg metanolban oldjuk, és az oldatot —10°C-ra hűtjük. A csapadékot egy óra múlva kiszűrjük, és analízis céljára metanolból ismételten átkristályosítjuk. így halványsárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op,: 64 — 67°C.

'H—NMR (Ô): 8,25 (s) fomúl-proton; 7,9 (m) o,o'-protonok a fenílesoporton; 7,45 (m) a fcnilcsoport m,m,p-protonjai és az annellált benzolgyűrű protonjai; 6,45 (s) benzii-proton.

Az optikai tisztaság kiértékelése:

Az aktív észtert víz és etanol 1:1 arányú clegyében oldjuk, jéghűtés közben 1 egyenérték mennyiségű nátrium-hidrogen-karbonáiot adunk hozzá, és 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. A kicsapódott merkapto-benztiazolt kiszűrjük, és a szűrletet enyhén betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk, és hűtés közben 1 egyenértek mennyiségű hangyasawal kezeljük. Az éteres fázist elkülönítjük, konyhasóoldattal mossuk és betöményítjük. Az így kapott mandulasav fajlagos forgatóképessége 158,5 °, tehát optikailag tiszta.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (í) általános képletű vcgyülctek előállítására, ahol az (I) képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomom alkanoil-csoport;

R2 jelentése hidrogénatom, vagy alkálifém kation; és

R3 jelentése S—Y általános képletű csoport, amelyben

Y jelentése adott esetben 1 —4 szenatomos alkii- vagy szulfo-(l—4 szénatomos a!kil)-csoporttí.I szubsztituált tetrazolilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol 5 Rj jelentése hidroxil-védócsoport, cs

10-C

X-------------1

I

Hct | valamilyen öt-vagy

hattagú heterociklusos csoportot jelent, amely a nitrogénatomon kívül még egy vagy két további 15 heteroatomot tartalmazhat, valamint szubsztituenst viselhet, vagy adott esetben szubsztituált benzolgyürűvcl annellálva lehet — egy (Ül) általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése ugyanaz, mint a tárgyi körben és Rí jelentése karboxil 20 védőcsoport — rcagáltatunk, az így kapott termékből a karboxil-védócsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben az így kapott végterméket sóvá alakítjuk vagy egy így kapott sót savvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 25 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokból

olyan (I) általános kcpletű vcgyületeket állítunk elő, ahol R, jelentése formilcsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[D-2-(formil-oxi)-2-fenil-acctamido]-3-[(l-szulfo-metil-lH-30 tefrazoí-5-il)-tio-mctiI]-3-cefcm-4-karbonsav vagy sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy R, helyén formilcsoportot,R2 helyén hidrogénatomot és Rj helyén szulfo-mctil-lH-tetrazolil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat használunk.

35 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[D-2-(formil-oxi)-2-fcnil-acetamido]-3-[(l-szu)io-metil-lH- tetrazoi-5-i I)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy R, helyén formilcsoportot, R2 helyén nátriumkationt 40 és R3 helyén szulfo-metil-lH-tetrazolil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagot használunk.

5. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamilyen (I) 45 általános kcpletű vegyületet — ahol R, és R2 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban, és R3 jelentésén belül Y jelentése szulfo-(l—4 szénatomos alkil)-tctrazolii-csoport — vagy annak valamilyen sóját a gyógyszerkészítésben szokásosai» al- 50 kalmazoít oldó-, hígító-, töltő-, hordozó-, felületaktív és ízesítő- cs egyéb segédanyagokkal kombinálva a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

2 db ábra

5