196213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196213 2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti. A (IV) általános képletű vegyületek újak. gyűrűs csoport nem kritikus jellegű, és alkalmazását olyan tényezők alapján döntjük el, mint előállításának könnyű volta és az ehhez szükséges kiinduló anyagok hozzáférhetősége. E gyűrű előnyösen 2-piridil-csoport, és különösen 2-benztiazolilcsoport; lehet azonban pírimidinil-, triazolil- vagy tiazolilcsoport is. Az R{ védőcsoport trialkil-szilii-, és különösen trimetil-szilil-csoport lehet. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet I I — ahol I Hét jC— jelentése a I-------------fentiekben meghatározott — egy (VII) általános kcpletú vcgyülettcl, amelyben Rj jelentése a fentiekben meghatározott, reagáltatimk. Ezt az eljárást előnyösen egy tri (tövid szénláncú alkil)- vagy triaril-foszfin vagy -foszfit és valamilyen tercier szerves amin — így trietil-amin vagy N-metil-morfolin — jelenlétében hajtjuk végre, és az utóbbit a (VI) általános képletű vegyülettcl egyenértékű mennyiségben alkalmazzuk a közömbös reakciókörülmények biztosítása végett. Célszerű c reakcióhoz hidroxilcsoportot nem tartalmazó, közömbös oldószerek használata: c célra például diklór-metán, kloroform, acetonitril vagy dimetilformamid alkalmazható. E reakció — 50°C és +50°C közötti hőmérsékleten játszódik le. előnyösen — 20 °C és +25 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. Gyakran fennáll az az eset — különösen ha hidrolízissel szemben érzékeny védőcsoportot, például trialkil-szilil-csopórtot — alkalmazunk, hogy a (IV) általános képletű, aktivált mandulasavszármazék elkülönítése felesleges. Ezt a származékot előnyösen helyben (in situ) reagáltatjuk a megfelelő, (III) általános képletű 7-amino-cefemszármazékkal. Az acilezó reakció teljes lejátszódása után a kívánt (I) képletű termékek ismert módszerek alkalmazásával elkülöníthetők. Amint már fentebb említettük, az (I) általános képletű vegyületek közismert antibiotikumok vagy azok védócsoportot tartalmazó alakjai. A 3-helycn, szulfoalkil-tetrazolil-tiometil-csoportot tartalmazó származékot nem írták le. Különösen indokolt ezeknek az antibiotikumoknak az alkalmazása baktériumellenes szerekként: ezt mutatják az in vitro sorozathígítási vizsgálatok, amelyek során a találmány szerinti vegyületek például 0,01—50 [ig/ml koncentrációtartományban, és in vivo egereken végzett vizsgálatok során, például 0,1 — 100 mg/testsúly-kg adagokban antibakteriális hatást fejtenek ki számos baktériumtörzzsel szemben, így például a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. Coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteriae, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogencs, Klebsiella pneunomiae, Serratia marcesccns, Salmonella Hcidelbergi, Salmonella typhimurium, Salmonella entcritidis és Neisseria gonorrheae kórokozókra. Ezek az antibiotikumok tehát baktériumellenes szerekként alkalmazhatók. E célra a napi adag az alkalmazott vegyülettól és az adagolás módjától, valamint a kezelés jellegétől függ. Kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 1—6 g napi adag alkalmazásával, amelyet célszerűen naponta 2—4 alkalommal, 0,25—3 g mennyiségű adagokra osztva vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. I. példa 7-[D-(2-Hidroxi-2-fenif)-acetamido]-3-[(l-metillH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsavnátriumsó (cefamandol-nátriumsó) előállítása 8,4 g D-(—)-mandulasav 100 ml száraz diklórmetánnal készült oldatához 12 g N.O-bisz (trirnetil-szilil)-acetamidot adunk, s utána 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az O-(trimetil-szilil)D-(—)-mandulasav így kapott oldatát —15 °C-ra hűljük, s hozzáadunk 17,4 g trifenil-foszfint, 22 g bisz-(benztiazol-2-il)-diszulfidot és 5 g N-metilmorfolint, majd egy órán át —15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Közben 14,8 g 7-amino-3-[(l-mctil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil)-3- ccfem-4-karbonsav 100 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 10,2 g N,0-bisz (trimetilszilil)-acetamidot adunk, és az clegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezt az oldatot — 15®C-ra hűtjük, és hozzáadjuk a fentebb leírt módon készített aktív észter oldatához. A keverést 2 órán át —10 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át 0°C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az clegyet forgóbepárló készüléken erősen betöményítjük, és az olajszérű maradékot 200 ml 40 °C-ra fclmelegített izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 50 ml 1 mólos izopropanolos mctil-hcxánsav-nátriumsó-oldatot adunk, és az clegyet 20°C-ra hűtjük, amikoris a végtermék kiválása megkezdődik. Az clegyet egy óra múlva 0°C-ra hűtjük, és két órán át keverjük a hozam növelése végett. A csapadékot kiszűrjük, izopropanolial mossuk, és _40 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. így 19,4 g (89%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket fehér, kristályos por alakjában. A vékonyrétegjkromatogram alapján — amelyet az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyve szerint készítünk — a cím szerinti termék azonos az Egyesült Államokban elfogadott standard készítménnyel (USP-standarddal). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
