196213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196213 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol az (I) képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém kation, és R3 jelentése S—Y általános képletű csoport, amelyben Y jelentése adottesetben 1—4 szénatomos alkilvagy szulfo-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, Az (I) általános képletű vegyületek a cefalosporin-típusú antibiotikumok (például cefamandol, cefamandol-nafat, cefonicid) ismert vcgyülctosztályát alkotják, amelyeket — védett formáikkal együtt — szabadalmak és közlemények nagy számban ismertetnek. Az (I) általános képletű vegyületekben R3 jelentése előnyösen l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy 1- (szulfo-metil)-lH-tetrazol-5-il-csoport. Ismert, hogy a cefalosporin-típusú vegyületek szabad savak vagy sók — például alkáli- vagy alkáliföldfémsók, különösen alkálifémsók, így nátriumsók-alakjában lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek cefem-gyűrürendszerének 7-es helyzetében kapcsolódó acilamino-oldallánc aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, tehát D-vagy L-formában lehet. Acefalosporin-származékok esetében gyakran megfigyelték, hogye két epimer forma közül csak az egyik fejti ki a kívánt baktériumellenes hatást. Az alábbiakban leírt vegyületek esetében a D-(—)-mandulasav származékai előnyösek. Fentebb már említettük, hogy az (I) általános képletű vegyületek általában ismertek. A 3-hclyen szulfoalkil-tetrazolil-tiometil-csoportot tartalmazó származékot nem írták le. Előállításukra különböző módszereket javasoltak: ezek egyike abban áll, hogy a megfelelő, adott esetben védőcsoportot tartalmazó (III) általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékot — ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben és R2 jelentése karboxil védőcsoport — a megfelelő D-(—)-mandulasavszármazék valamilyen aktivált formájával acilezik. Ilyen acilezési módszerek ismertek: ezeket például a 330347. számú osztrák és a 3641021. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások közük. Az ilyen acilezések során a mandulasav reakcióképes származékaként, például a (Vili) képletű anhidro-O-karboxi-manduIasavat vagy az O-formil-mandulasav-kloridot alkalmazzák. Ennek az aktivált formának azonban nagy hátránya, hogy — ha a reakcióképes származékot foszgén vagy oxalil-kloríd segítségével állítják elő — sósav szabadul fel. Ismert tény, hogy az optikailag aktív karbonsavak erős savak jelenlétében raccmizálásra hajlamosak. Ennek következtében a megfelelő D-(—)mandulasav-származékból mint kiinduló anyagból előállított aktivált forma epimer L-(+)-származékot is tartalmaz. Ha tehát a (Ül) általános képletű vegyületeket a mandulasav ilyen aktivált alakjaival acilezik, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapnak, amelyek nem kívánt L-(+)-származékot is tartalmaznak. Ez a részleges racemizálódás például úgy is kimutatható, hogy az aktivált származékot enyhe 2 körülmények között — így jéghűtés mellett végzett nátrium-hidrogén-karbonátos hidrolízissel — akiindulási anyaggá visszaalakítjuk. Az így kapott mandulasav fajlagos forgatóképességc (a]g° ë — 150° (víz, c = 2,5), holott a tiszta D-(—)-mandulasav fajlagos forgatóképessége ugyanilyen körülmények között —158 °C. Ez annyit jelent, hogy a regenerált termék ä 2% L-(+)-mandu1asavat tartalmaz. A találmány olyan eljárást biztosít, amelynek segítségével a kívánt (I) általános képletű vegyületek magas hozammal és nagy tisztasággal állíthatók elő. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vcgyülctct — ahol R} jelentése hidroxil-vcdócsoport, és /----------------, ~Hét___I valamilyen öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot jelent, amely a nitrogénatomon kívül még egy vagy két további heteroatomot, például oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazhat, valamint szubsztituenst viselhet, vagy adott esetben szubsztituált benzolgyűrűvel annellálva lehet — egy (III) általános képletű vegyülettcl, amelyben R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben és R2 jelentése karboxil védőcsoport, feagáltatjuk, az így kapott termékből a kai boxil-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben az így kapott végterméket sóvá alakítjuk, vagy egy így kapott sót savvá alakítunk. Ilyen körülmények között az optikai aktivitás teljes mértékben megmarad, mivel a találmány szerinti enyhe és gyakorlatilag közömbös körülmények közö :t végrehajtható. A találmány szerinti eljárást célszerűen a reakció körülményeivel szemben közömbös oldószerben, például klórozott szénhidrogén-típusú oldószerben, így diklór-metánban vagy valamilyen észter-típusú oldószerben, így etil-acctátban vagy ezeknek az oldószereknek a keverékében végezzük. A reakció hőmérséklete célszerűen —40°Cés +60 °C között van, főként —15°C és +25°C között; előnyösen 0—20°C. A reakció időtartama 30 percről 48 óráig váltakozhat. A (III) és (IV) általános képletű reakciópartnereket sztöchioinetrikus mennyiségben alkalmazhatjuk; a (IV) általános képletű vegyület 25%-ig terjedő feleslegben is használható. Ha olyan vegyületeket — vagy azok sóit — állítunk elő, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, akkor célszerű a kiindulási anyag karboxilcsoportjának a védelme. Erre célszerűen ismert védőcsoportokat alkalmazhatunk; ezek például sziíileszter típusú védőcsoportok lehetnek, különösen a trimctil-szilil-védócsoport, amely például úgy vezc thető be, hogy a szabad savat N ,0-bisz (trimetil-sziiil)-acetamiddal reagáltatjuk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatása után a védőcsoport eltávolítását célzó reakciók ismert mó ion haj tira tők végre. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során hidroxil-vcdőcsoportkcnt előnyösen alkalmazható afonnil-csoport. A formilcsoportot általában vizes vagy enyhén alkálikus oldatban hidrolízissel távolítja!: el például úgy, ahogyan ezt a 2018600. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
