196212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-(1-propenil)-cef-3-em-4 karbonsav (Z)- és (E)-izomerjének szétválasztására
7 196 212 2 A találmány tárgya eljárás az ismert BMY— 28100, kémiai nevén 7-[D-2-amino-2-(4~hidroxifenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4- karbonsav, vagy röviden 3-[(Z)-l-propenil]-ccfalosporin antibiotikumnak és e vegyidet gyógyászatilag sokkal kevésbé hatásos (E)-izomerjénck a szétválasztására, illetőleg az említett (E)-izomcrrel szennyezett BMY—28100 antibiotikumnak a kevéssé hatásos (E)-izomertól való megtisztítására, és így az (E)-izomertől gyakorlatilag mentes BMY—28100 antibiotikum előállítására. Az említett BMY—28100 antibiotikum mellett — amelynek kémiai szerkezetét a csatolt rajz szerinti (II) képlet szemlélteti — e leírásban még az alábbi vegyületek szerepelnek: a BMY—28167 megjelöléssel is ismert (II) képlett! vegyidet, amely a BMY—28100 antibiotikumnak megfelelő (E)-izomer, amelynek pontos kémiai neve: 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav; a BMY—28100 antibiotikum nátriumsója, amelynek pontos kémiai neve: 7-[D-2-amino-2-(4- hidroxi-feniI)-acctamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav-nátriumsó; a BMY—28167 (E)-izomer nátriumsója, melynek pontos kémiai neve: 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó; a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetarnido]- 3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikum imidazolidinon származékának nátriumsója, amelyet a (III) általános képlettel jellemzőnk, és amely képletben R és R1 egymástól függetlenül rövidszénláncű alkilcsoportokat képviselnek, amelyek egymással kapcsolódva gyűrűt is képezhetnek. a. 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 3-[(E)-l-propenii]-cef-3-em-4-karbonsav (E) izomer imidazolidinon származékának nátriumsója, melyet a (IV) általános képlettel jellcmzünk, e képletben R és R1 jelentése az előzőekben a (III) általános képletnél megadottakkal egyező; a 7-[D-2~amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]- 3-[(Z)-l-propcnil]-ccf-3-em-4-karbonsav antibiotikum (Z-izomer) imidazolidinon származéka, melyet az (V) általános képlettel jellcmzünk, c képletben R és R1 jelentése az előzőekben a (III) általános képletnél megadottakkal egyező; a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-ccf-3-em-4-karbonsav antibiotikum (Z-izomer) acctonnal képezett imidazolidinon-származéka, melyet (VII) képlettel jellemzünk, és amely olyan (III) általános képletű vegyületnck felel meg, amelynek képletében R és R1 jelentése azonos, éspedig metilcsoport, ezen vegyületeket a későbbiek során acetonidoknnk is nevezhetjük. Â 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propeni!]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum cs (E)-izomerje, a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-ccf-3- em-4-karbonsav a 4520022. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre Hoshi és munkatársai által. Ezt a szabadalmat 1985. május 25-én engedélyezték. A leírás értelmében ezen anyagokat szintetikus úton állították elő oly módon, hogy 3-halogénmctil-ccfalosporin kiindulási anyagot alkalmaztak, ebből foszforaiul közbenső terméket állítottak elő, melyet acetaldchiddel reagáltatva alakították ki a megfelelő 3-(l-propeni!)-csoportot. Az ilyen típusú szintézisek Wittig szintézisekként váltak ismertté és a jelen esetben ezen szintézis eredményeképpen a propeni! kettős kötés körül a cisz és transz izomerek elegye keletkezik. A cisz izomert nevezzük a megfelelő (Z)-izomernck, míg a transz izomert a megfelelő (E)-izotnernek. A megfelelő (Z)-izomer az előnyös forma, mivel annak Gramnegatív antibakteriális hatása sokkal jobb, mint a megfelelő (E)-izomcré. Gyógyászati alkalmazás szempontjából az a fontos, hogy gyakorlatilag (E)-izomer mentes (Z)-izomert állítsunk elő abból a célból, hogy a maximális antibiotikus hatást biztosíthassuk. A „lényegileg mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a termék 2 tömeg%-ná! kevesebb (E)-izomert tartalmaz. A jelen találmány azt a célt tűzte ki, hogy a technika jelenlegi állásában ismertetett, (E)-izomert is tartalmazó antibiotikum elegyből a (Z)- és (E)-ízomert egymástól elválassza, illetőleg a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-lpropenilj-cef-3-em-4-karbonsavat lényegileg (E)izomer mentes formában nyerje ki. A Hoshi és munkatársai az előzőekben említett szabadalmi le'rás 8. és 9. eljárásában, amely a 20. es a 21. oszlopban szerepel, a lényegileg (E)-izomennentes antibiotikumot az antibiotikumot és az (E)-izomert elegyben tartalmazó kompozícióból preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással állították elő. A nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás azonban nem alkalmas nagy méretben történő előállítás céljaira, mely az ilyen típusú antibiotikumok klinikai és kereskedelmi méretekben történő felhasználásához szükséges. Az egyéb hagyományos fizikai módszerek, melyek egyébként egy olefin kötés körüli geometriai izomereket tartalmazó elegyekből az egyes geometriai izomerek elkülönítésére használatosak, mint amilyen a frakciónál! átkristályosítás és a szelektív abszorpciós technikák, sikertelennek bizonyultak a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propeniI]-cef-3-ein-4-karbonsavat tartalmazó elegyek esetében. A jelen találmány azon az új felismerésünkön alapul, amely szerint a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxifcnil)-acetamido]-3-[(Z, E)-l-propenil]-cef-3-ein-4-karbonsav ketonokkal, nátriumsó képzésére alkalmas reagens jelenlétében lefolytatott reakciója útján kapott két izomer reakciótermék, a (Hl) általános.képletű 7-[2,2-szubsztituált 4-(4-hidroxiíenil)-5-oxo-l-imidazolidinil-3-f(Z)-l-propenil];ef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó és a megfelelő (IV) általános képletű (E)-izomer-náíriumső — ahol a képletekben R és R1 jelentése egyezik a fentebb megadottal — közül alkalmas szerves oldószerekben vagy oidószer-elegyekben a nem kívánatos (Ej-izomer jól oldható, míg a gyógyászati szempontból értékes (Z)-izomcr nem vagy csupán alig oldódik; ezen az alapon a (Z)-izomer jó! elkülöníthető az (E)-izomertőI, illetőleg az (E)-izomertől gyakorlatilag mentes alakban nyerhető ki; az így elkülönített izomer imidazolidinonszármazékokból azután a gyakorlatilag tiszta (Z)izomer BMY-28KX) antibiotikum (és kívánt eset-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
