196212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-(1-propenil)-cef-3-em-4 karbonsav (Z)- és (E)-izomerjének szétválasztására
1 196 212 2 ben a megfelelő (E)-izomer BMY—28167 vcgy iilet is savas hidrolízis útján könnyen felszabadítható és szabad karbonsav vagy gyógyászati szempontból elfogadható fém- vagy atninsó alakjában kinyerhető a reakciód egyből. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott imidazolidinon származékokhoz hasonló típusú származékokat korábban előállítottak már olyan cefalosporin és penicillin antibiotikumokból, amelyek a 7-heiyzetben a-amino-a-fenilacetamido-szubsztituenst tartalmaztak. Ilyen előállításokat ismertet például a 3198804. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a G. A. Hardcastle és munkatársai által a J. Org. Chem., 31, 897 (1966)ban ismertetett eljárás, melyekben gyógyászati felhasználásra alkalmas ampicíllin-származckokkal foglalkoznak. Maga az antibiotikum ugyanis ezekből a származékokból a testben felszabadul. A 3994884. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Wcir olyan hasonló ccfalosporin-származékokat ismertet, melyek a 3-helyzetben vinilcsoportot hordoznak, az 1503310. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás pedig a ccfatrizin hasonló származékairól számol be. A 4026688. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Kaplan és munkatársai a cefatrizin és különféle aromás aldehidek reakciójából származó oxazolidinonokat írnak le. Azonban egyetlen esetben sem számolnak be arról, hogy ilyen származékokat arra használtak volna fel, hogy segítségükkel olyan cefalosporin elegyet válasszanak szét, amely vegyületekben egy kettős kötés körül geometriai izoméria létezik. H. O. House és munkatársai ajournai of Organic Chemistry 29, 3327 —3333 (1964)-ben közöltek alapján azt vizsgálták, hogy az aldehidekkel végzett Wittig reakcióban hogyan változik a reakció folyamán a cisz és a transz olefinek aránya az alkalmazott oldószerek és a különféle adalékok függvényében. A találmány szerinti eljárás mindazon 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-ern-4-karbonsav antibiotikumot tartalmazó izomerelegy esetében alkalmazható, amelyek 2—65 tömeg% (E)-izomert, azaz 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-feiiil)-aceíamido]-3-[(E)-l-propcnil]-cef-3-eni-4-karbonsavat tartalmaznak. Azok a (Z)-izomerek, amelyek 2 tömeg% vagy ennél kevesebb (E)-izomert tartalmaznak, gyakorlatilag (E)-izomer menteseknek tekinthetők a gyógyászati alkalmazás szempontjából, és ezért ezeknél a találmány szerinti eljárás alkalmazása már nem indokolt. A találmány szerinti eljárás tehát abból áll, hogy egy 2—65 tömeg% (E)-izomert tartalmazó 7-[D-2- amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav antibiotikumot tartalmazó izomerelegyet valamilyen nátriumsót képező reagenssel, egy (VI) általános képletű keton — mely képletben R és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — jelenlétében rcagáltatunk. Nátriumsót képező reagensként előnyösen egy, az antibiotikumnál, illetve annak (E)-izomerjénél gyengébb sav nátriumsóját használhatjuk. A reakciót előnyösen oldatban hajtjuk végre, cs előnyösen olyan oldószereket és sóképző reagenseket választunk már az eljárás első lépésében, amelyek alkalmazása rögtön a kezdetben vagy a reakció eórehaladtával oldatképződést eredményez. Arr nt kialakulnak az imidazolidinon-származékok, rögtön bekövetkezik a (III) általános képletű, 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-j(Z)-l-propcnil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon-származékának kiválása a reakcióclcgyból, mivel ez a megfelelő (E)-izomer a (IV) általános képletű, 7-[D-2- amino-2-(4-hidroxi-fcnil) acetamido]-3-[(É)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó imidazolidinon-származékhoz képest alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. A reakció befejeződése után a (IH) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-3-[(Z)-l-propenilj-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon-származékot az elcgyból szűréssel vagy ccntrifugálással elkülönítjük. Az így kapott termék önmagában is felhasználható gyógyászati célokra vagy átalakítható magává a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propcml]-ccf-3-cm-4-karbonsav antibiotikummá, amely már lényegileg (E)-izomcr mentes. A fentiekben ismertetett eljárás végrehajtásakor sóképzó reagensként előnyösen 2-ctil-hexánsavnátriumsót használhatunk, azonban egyéb sóképző reagenseket, mint amilyen a nátrium-acetát vagy egyéb karbonsav-nátriumső, is alkalmazhatunk. A reakciót valamilyen közömbös szerves oldószer, mint amilyenek a folyékony halmazállapotú alkoholok vagy észterek, jelenlétében hajthatjuk végre, amelyek az alkalmazott ketonnal együtt, amelyek imidazolidinonképzó reagensként is szolgálnak, előnyösen alkalmazhatók oldószerként is. Az oldódás elősegítésére minimális mennyiségű vizet is használhatunk. Oldószerként előnyösen metanol és aceton clcgyét használhatjuk. A 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acétamidol-3-r(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav és a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fcnil)-acetamido]-3- [(E)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav acetonidjai nagyon jól oldódnak metanolban és lényegileg oldhatatlanok acctónban. így a két oldószer elcgyénck alkalmazásával elérhető a kívánt különböző oldhatóság. Olyan metanol-accton oldószer elegy alkalmazása az alkalmas, amely 20—50 térfogati) metanolt tartalmaz. A (III) képletű 7-fD-2-ammo-2-(4-hidroxi-fenii)-acctamido]-3-[(Z)-lpropenil]-cel-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó (VII) képletű 2,2-dimetil-imidazolidinon származéka szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten oldhatatlan a lenti oldószereíegyben, míg a megfelelő (E)-izomer, a 7-[D-2- amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acctamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3-cm-4-karbonsav nátriumsó 2,2-dimetil-imidazolidinon származéka oldható ugyanezen oklószerclegyben ugyanazon a hőmérsékleten. Ez az oldhatóságbeli különbség képezi az alapját a két izomer elkülönítésének, mely izomerek egyébként egymáshoz igen hasonló anyagok. A találmány szerinti eljárást szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban előnyös bizonyos mértékű magasabb hőmérséklet alkalmazása, mivel a reagensek oldhatósága magasabb hőmérsékleten nagyobb és a reakció lefutási sebessége is megnő. Az optimális hőmérsékletet úgy határozhatjuk meg, hogy néhány olyan kísérletet végzünk, amelyeknél figyelembe vesszük azt, hogyan változik az antibiotikum'stábilitása és az antibiotikum 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
