196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 jukés bepároljuk. Ily módon 18,7 g oximot kapunk (88%). Ezt a vegyületet ezután kis részletekben 300 m!, 90%-os kénsavhoz adagoljuk 65 °C hőmérsékleten, a kapott keveréket 80°C-on 15 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük keverés közben. A keveréket ezután szűrjük, szárítjuk, amikoris 11,7 g (60%) 6-fluor-7-metil-izatint nyerünk, op.: 204-206 °C. 2. lépés 6-Fluor-7-metil-indol-3-f>-allil)-eumol előállítása Lítium-diizopropü-aminból (LDA) ciklohexanonnal 2,2 mólos oldatot készítünk, és ennek 110 ml-ét ízopropi'-aminban (IPA) —78 °C-ra lehűtjük szárazjég segítségével. Ezután hozzáadunk 100 ml vízmentes tetrahidorfuránban oldott 24 g (0,206 mól) metil-4-penténoátot és a reakciókeveréket 0,5 órán át keverjük, majd 19 g (0,106 mól), 1. lépés szerint előállított 6-fluor-7-metil-izatint adagolunk hozzá 150 ml tetrahidrofuránban oldva, amely oldat még 22 mmól 2-metil-piroIüdont is tartalmaz. Az adagolást lassan végezzük, miközben a hőmérsékletet —60 °C alatt tartjuk. A reakciókeveréket —78°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. Telített ammónium-kloridoldatot adagolunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist ktészer 200 —200 ml éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris 40 g nyers hidroxi-észter-intermediert nyerünk. Ezt a vegyületet 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk és cseppenként 200 ml tetrahidrofuránban oldott, 9,8 g (0,258 mól) lítium-alumínium-hidridhez adagoljuk, és a keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután jégfürdőben lehűtjük, a felesleges hidridet megbontjuk (1:1 arányú tetrahidrofurán/víz), szűrjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 30 g nyers triptofolt nyerünk, amelyet Flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk (25% etil-acetát/hexán, majd 30% etil-acetát/hexán), amikoris 11,7 g (48%), címszerinti vegyületet nyerünk. A kapott anyagot közvetlenül alkalmazzuk a következő 3. lépésben. 3. lépés l-Etil-7-fluor-1,3, 4, 9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav (A izomer) előállítása 11 g (0,048 mól) 2. lépés szerint nyert 6-fluor-7- metil-indo!-3-(ß-allil)-etanolt, 11 g 3-metoxi-2- peníénsav-metil-észtert, 1 ml BF3-Et20-t és 500 ml diklór-metánt szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd diklór-metánnal hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk , magnézium -szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 21 g olajos anyagot nyerünk, amelyet sziükagéltoltetű oszlopra viszünk, és először hexánnal, majd 5%-os etil-acetát/hexán eleggyel átmossuk. Ezt az anyagot ezután preparatív folyadék-kromatográfiás módszerrel (Waters Assoc. Prep. 500) 3,5% etil-acetát/hexán eleggyel cluálva a két izomerre bontjuk, 5 g A izomerés6,5 gB izomer. A kapott A izomer-észtert ezután visszafolyatás közben 500 ml metanolban oldott 5 g kálium-hid- 5 roxid és 10 ml víz elegyével 2,5 órán át hidrolizáljuk. A reakció keveréket ezután betöményítjük, vízzel hígítjuk, és éterrel extraháijuk. A vizes fázist 5%-os sósavval megsavanyítjuk és 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat 10 egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 3 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet toluol/pctrol-éter elegyből átkristályosítunk, amikoris 2 g(12,6%) címszerinti vegyületet nyerünk, op.: 159—160°C. 15 NMR Protonok (DMSO—d6 száma Típus Kémiai eltolás (ó) 20 3 —CH, 0,72 (t, J = 7) 2-ÓT-1,95 (m) 3-CH3 2,35 (s) 2 = CH, 5,1 (m) 25 1 1-u II-u 1 s 5,8 (m) 2 aromás 10,6; 11,9 (s) IR (KBr, cm-1): 3070 (NH/OH), 1710 (CO) Elemanalízis 30 számított: C 68,87; H 6,69; N 4,23% mért: C 68,94; H 6,61; N 4,15% 7. példa 35 l-Etil-7-fluor-l, 3, 4, 9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav (B izomer) l-ctil-7-fluor-l, 3, 4, 9-tetrahidro-8-metil-4-(2- propenil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav-B izomer 40 észtert (előállítása a 6. példa 3. lépése szerint) a 6. példa 3, lépése szerinti hidrolizálunk, amikoris 2,1 fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyből toluol/ petrol-éterrel való átkristályosítás után 1,3 g (8,1%) címszerinti vegyületet nyerünk, op.: 138— 45 140 °C. 50 55 NMR Protonok (DMSO—dfi száma Típus Kémiai eltolás (<5) 3 -CH3 3 0,62 (t,J = 7) 3-CH,-2,35 (s) 2-ch2-2,06 (ni) 2 =CJT i I 5,l(m) 1 1 1 H—C=C— 5,8 (m) 2 aromás 10,6,11,9 (s) IR (KBr, cm-1): 3070 (NH/OH), 1710 (CO) Elemanalízi számított: C 68,87; H 6,69; N 4,23% mért: C 68,94; H 6,77; N 4,18% 8. példa +/-)-!-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metiI)piranof3,4-b] indol-l-ecetsav rezolválása 10
