196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 1. lépés 1-EtiI-l, 3, 4, 9-terahidro-4-(fenil-metiI)-pirano (3,4-b] indol-1-ccetsav-, [(lS)-Endo]-l, 7,7,-trime-til-biciklo-[2,2, l]-heptán-2-iI-észter előállítása 50 ml metil-kloridot adagolunk 3,5 g (10 mmól) l-ctil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav, 1,7 g (11 mmól) [(IS)-endo]-(—)-borneol, 2,27 g (11 mmól) 1,3-dicíklohéxil-karbodiimid és 70 mg (0,57 mmól) 4-[N,N-dimetil-amino)-piridin keverékéhez, majd a kapott rcakciókeveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 éjszakán át keverjük. Ezután szintereit üvegtölcséren átengedjük, a csapadékot 50 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet 100 ml éterbe öntjük és kétszer 50—50 ml In sósavval, majd 50 ml, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 3,86 g nyers észterkeveréket nyerünk, amelyet Flash-kromatográfiás módszerrel tisztítva (10% etil-acetát/hexán, szilikagél) 2,65 g diasztereomer-észter-keveréket nyerünk, fehér, habos anyag formájában. Ezeket az észtereket HPLC-vel (Waters Prep. 500A, 4% etil-acetát) hexán, szilikagél) választjuk el, amikoris 1,2 g A izomert (első el unes frakció), op.: 63—66 °C és 1,15 g B izomert (második frakció), op.: 58—61 °C, nyerünk. 2. lépés (+)-l-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav előállítása keveréket visszafolyatás mellett, 5 órán át melegítjük. A keveréket ezután betöményítjük, a kapott kissé zavaros vizes oldatot jégfürdővel lehűtjük, koncenctrált sósavval megsavanyítjuk, majd két- 5 szer 50—50 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük. A kapott 900 mg sárgás színű olajat toluolból átkristályosítjuk, amikoris 397 mg (46%) tiszta savat nyerünk, fehér, szilárd anyag formájában, op.: 170—175,5°C. 10 Elemanalízis a CnH^NC^ képletű vegyületre: számított: C 75,62; H 6,63; N 4,01% mért: C 75,63; H 6,44; N 4,17% 15 [ajjy* =+62,9°C. 9. példa 20 (-)-J-Eíil-l, 3, 4, 9-terahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav előállítása A 8. példa 1. lépése szerint előállított l-ctil-l, 3, 4,9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-25 1-ccctsav-, [(lS)-endol]-l, 7, 7-trimetil-biciklo [2, 2, 1]-hcptán-2-il-észtcrt (B izomer) a 2. példa szerint elszappanosítunk, amikoris 327 mg (41%) tiszta savat nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, op.: 171—172 °C. 30 Elemanalízis a Cn N03 képletre: számított: C 75,62; H 6,63; N 4,01 mért: C 75,55; H 6,42; N 4,31 (2,5 mmól) 1-etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil- 35 metil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsav-[(lS)-endo]- 1, 7, 7-trimetil-biciklo [2,2,l]-heptán-2-il-észtert (A izomer) 65 ml ctanol és 65 ml 10%-os nátriumhidroxid elegyében oldunk, majd a kapott reakció[a]g5=-60,3°C A fentiek szerint eljárva a következő táblázatban összefoglalt (I) és (XIV) általános képleteknek megfelelő vegyületeket állítottunk még elő. 2. Táblázat (I) általános képletű vegyidet Példa száma R1 R2 R2 R4 R5 Izomer op. °C 1 Et CH=CH—CH=CH H H A 145-147 2 Et CH=CH—CH=CH H H B 171-173 4 Et CH=CH—CH=CH H 8—CjH5 A 147-148.5 5 Et tH=CH—CH=CH H 8-QH5 B 158-159.5 6 Et H H 7—F 8-CH3 A 159-160 7 Et H H 7—F 8-CH3 B 138-140 8 Et CH=CH—CH=CH H H A(—) 170-171.5 9 Et CH=CH—CH=CH H H A(—) 171-172 10 Et H H 7—F 8—C2H5 A 91-93.5 11 Et H H H 8-QH5 B 118-119.5 12 Et H H H 8—n—C3H7 A 99.5-101.5 13 Et H H H 8—n—C,H7 B 117-120 14 Et H H H H ■ A 133-138 15 Et H H H H B 136-141 16 Et H H 7—Cl 8-CH3 A 168-169 17 Et H H 7-Cl 8-CH3 B 124-126 18 Et CH=CH—CH=CH 7—Cl 8—Cl A 154-155 19 Et CH=CH—CH=CH 7-Cl 8-CI3 A 158-159 20 Et CH=CH—CH=CH 7—Cl 8-CH3 B 218-220 21 Et CH=CH—CH=CH H 8-CH3 B 174-176 22 Et CH=CH—CH=CH H 8-CH3 A 141-143 23 Et CH= CH—CH=CH 5-CHj 8-CI A 151-152 11
