196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 2. lépés 7-Etila-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észter előállítása 2,77 g (10 mmól) l-(7-etil-lH-indol-3-il)-3-fenilpropanont25 ml 1:1 arányú metanol/trimetil-ortohangyasav-észter elegyben oldunk, és hozzáadagoljuk 4,88 g (11 mmól) tallium (III) nitrát-trihidráthoz, majd a keveréket visszafolyatás mellett addig melegítjük, amíg a tallium (I) nitrát kiválása tökéletesen végbemegy (kb. 3 óra: lásd. E. C. Taylor és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 98, 3037 (1976)). A kapott sötétbarna keveréket ezután 25 ml éterrel felhígítjuk, a tallium (I) nitrátot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet egymást követően 50 ml vízzel, 5%-os vizes, nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd ismét vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot Flach-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (20% etil-acetát/ hexán, szilikagél), amikoris 0,98 (31,9%) vöröses barna olaj formájában nyerjük a kívánt terméket. IR (CHClj): 3485,1735 cm-». NMR (CDCI3) ô 8,35 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,15 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,80 (q,2H), 1,25 (m,3H). 3. lépés 7-Etil-$-(fenil-metil)-lH-indol-etanol előállítása 0,702 g (18,5 mmól) lítium-alimínium-hidridet 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogén-atmoszférában , 0 “Chómérsékleten szuszpendálunk, és kb. 1, óra alatt hozzáadunk 5,17 (16,8 mmól), 2. lépés szerint előállított és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott, l-eú\-a-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert, a kapott sötétvörös színű keveréket visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd Ö°C hőmérsékletre hűtjük és hozzácsepegtetünk 40 ml vizet. A kiváló alumínium-sót szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, a rétegeket szűréssel elválasztjuk, a vizes rétegek éterrel mossuk, az éteres rétegeket ezután telített nátriumkloriddal mossuk, vízmentess magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon nyerjük a kívánt alkoholt, barna olaj formájában, mennyisége 4,51 g (96%). IR (CHCI3 3570,3480 cm-' NMR (CDCI3) Ô 6,8-8,40 (m, 10H), 3,0-4,10 (m, 511), 2,80 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). 4. lépés 1,8-Dietil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav (A izomer) előállítása 5,86 g (21 mmól), 3. lépés szerint clóálított 7-etil-ß (fcnil-metil)-lH-inol-etanolt, 4,69 g (36 mmól) metil-propionil-acetátot és 0,49 g (2,6 mmól) p-toluolszulfonsavat 175 ml benzolban oldunk, visszafolyatás mellett 5 órán át melegítjük, a vizet Dean — Stark-féle feltéttel megkötjük. A reakciókeveréket ezután kétszer 50—50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó nyers metil-észtert 125 ml etanol és 125 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid elegyében oldjuk, a keveréket visszafolyatás mellett 2,5 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml éter és 50 ml 10%-ös, vizes nátrium-hidroxidban oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és kétszer 100—100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, amikoris drappos színű, szilárd anyagot nyerünk (44%). A diasztereomereket Flash-kromatográfiás módszerrel részlegesen elválasztjuk (30% etil-acetát/hexán, foszforsavval kezelt szilikagél) és az oszlopról lejövő keverékfrakció egy részét HPLC (Waters Assoc. C18, Prep. 500) kromatográfiás módszerrel elválasztjuk. A C18-oszIopról lejövő első izomer az A izomer, op-ja: 147—148 °C, a másik a B izomer, amelynek op-ja: 158—159°C. Mindkét kapott izomert 1:3 arányú benzol/petrol-éterből átrkistályosítjuk. A izomer IR (KBr). 3600-2600, 3330,1740 cm-' Analitikai HPCL: 97,98% izomertisztaság Elemanalízis a C,4 Hr, N03 képletű vegyületre számított: C 76,35; H 7,22; N 3,71% mért: C 76,28; H 7,25; N 3,81% 5. példa 1,8-Dietil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano-[3,4-b] indol-1 -ecetsav (B izomer) B izomer: előállítása a 4. példa 4. lépése szerint. IR (KBr): 3600 -2600,3460,1700 cm-' Analitikai HPCL: 96,90% izomertisztaság Elemanalízis a C>4 H27N03 képletű vegyületre: számított: C 76,35; H 7,22; N 3,71% mért: C 76,28; H 7,25; N 3,81% 6. példa l-Etil-7-fluor-l, 3, 4, 9-terahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav (A izomer) (I, R» =—CrHs, R2ésR3 =-H,R< = 8-CH3) 1. lépés 6-Fluor-7-metil-izatin-előállítása 21,9 g 3-fluor-2-metil-anilin-hidrokloridot elkeverünk 500 ml vízzel, 29 g hidroxil-amin-hidrokloriddal, 120 g nátrium-szulfáttal és hozzáadunk néhány csepp 6n sósavat, majd a kapott keveréket erőteljes keverés közben forrásig melegítjük. Ezután hozzáadunk 21,9 g, 330 ml vízben oldott klorál-hidrátot és a forrást 45 percen át hagyjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a csapadékot éterben oldjuk, nátrium-szulfáton szárít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
