196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 olaj formájában. Ez az anyag további tisztítás nélkül a megfelelő triptofollá redukálható. 'H NMR (CDCIj) ő 8,09 (s, ÍH), 7,73 (d, 1H, J - 7Hz), 7,40—7,09(m, 9H), 4,19(dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H). IR: 3400,1730 cm-1. 3. lépés ß- ( Fenil-metil)-l H-indol-etanol előállítása 15 g (60 mmól), 2. lépés szerint előállított nyers a-(fenil-metil)-lH-indol-3-ecetsav-metil-észtert 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és cseppenként 2,73 g (72 mmól) lítium-alumínium-hidird 300 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójá- » hoz adagoljuk. A reakciókeveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük (a melegítés általában nem szükséges ennél a reakciónál). A reakciókeveréket ezután jeges vízfürdőn lehűtjük, hozzácsepegtetünk 150 ml In sósavat, a vizes fázist eltávolítjuk, a szerves fázist kétszer 100—100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon 15,06 g (kvantitatív kihozatal) terméket nyerünk, barna olaj formájában, amely: * nek fizikai adatai azonosak az 1. példa2. lépésében leírt termék adataival. Ezt a vegyületet alkalmazzuk a 4. lépésben kiindulási anyagként, minden további tisztítás nélkül. 4, lépés 1-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav-metíl-észter előállítása 15,06 g (60 mmól), 3. lépés szerint előállított nyers ß-(feniI-meti!)-lH-indol-eianolt 250 ml meti- • lén-k!oridban oldunk, hozzáadunk 10,68 (72 mmól) 3-metoxi-2-penténsav-metil-észtert, majd 2,5 ml bór-trifluoria-éterátot és a keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. TLC-analízissel kimutatható, hogy a reakció tökéletesen végbement. Ekkor 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100—150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betömenyítjük. A visszamaradó anyagot Flash-kromatográfiás módszerrel (13% etil-acetát/hexán, szilikagél) tisztítjuk, amikoris 2,5 g (11,5% a 3. lépésre vonatkoztatva) túlnyomórészt tiszta, A izomert nyerünk. A kapott termék NMR adatai azonosak az 1. példa 3. lépésnél leírt termék megfelelő adataival. 3. példa 1-Etil-l, 3, 4, 9-telrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav (B izomer) (I, R‘=—CH2H5, R2 és R3=—CH=CH—CH=CH~, R4 és R5= —H) 2,19 g (6 mmól), 1. példa 3. lépése szerint előállított 1-etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-ecetsav-metil-észtert (B izomer) 65 ml, 10%-os vizes nátrium-hidroxid és 65 ml etanol elegyéhez adagolunk és a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután szárazra pároljuk és a visszamaradó anyaghoz 1:1 arányú, 10%-os nátrium-hidroxid/ éter elegyet adagolunk. A vizes réteget elválasztjuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, többször éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. Ily módon 1,68 g (80%) sárgás színű szilárd anyagot nyerünk, amelyet Flash-krpmatográfiás módszerrel tisztítva (30% etil-acetát/hexán/szilikagél) 410 mg terméket nyerünk, amelyet benzol/petrol-éterból átrkistályosítunk, amikoris 315 mg (15%) cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér szilárd anyag formájában, op.: 171-173 °C. ‘H NMR (CDClj) Ô 8,48 (s, 1H), 7,39-7,01 (m, 9H), 3,90 (dd, 2H, J = 7,5 Hz, J = 2,5 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,02 (d, 2H, J = 3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz). IR (KBr): 3390,1722 cm-1 Elem analízis a Cq H^ N03 képletű vegyületre: számított: C 15,62; H 6,63; N 4,01% mért: j C 75,76; H 6,35; N 3,95% 4. példa 1,8-Dieti!-l, 3, 4, 9-teirahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav (I, Rl =-C2H5, R3 és R3 =—CH=CH—CH=CH—, R4 =—H, R5 ^-8-QH,) 1. lépés l-(7-Etil-lH-indol-3-il)-3-fenil-pwpanon előállítása 24,6 ml 2,85 mólos etil-magnézium-bromid éteres oldatához erőteljes keverés közben, cseppenként 10 perc alatt, 25 ml benzolban oldott, 7,25 g (0,05 mól) 7-etil-lH-indolt adagolunk. A kapott halványzöld színű keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd —10°C hőmérsékletre hűtjük le, szárazjég/metanol fürdőn. Ezután hozzáadunk csepegtetve, 45 perc leforgása alatt, 20 ml benzolban oldott, 8,43 g (0,05 mól) hidrocínnamoil-kroridot, a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 2 óra után TLC-ve! megvizsgálva megállapítjuk, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. Ekkor 30 ml, 10%-os vizes ammónium-kloridot adagolunk az elegyhez, a 1 iváló fehér színű csapadékot szűréssel elválasztjuk, étem! mossuk, vákuumban szárítjuk, amikoris 7,78 g (56%) kívánt ketont nyerünk, op.: 140-141,5°C. IR (CDClj): 3465,1645 cm-1. NMR (CDClj) ó 9,39 (s, 1H, 8,30(d, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,88 (q, 2H9, 1,32 (t, 3H). 5 10 15 20 25 * 30 35 40 45 50 55 50 65 8
