196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 A izomer 'H NMR (CDCl3) ô 9,17 (s, 1H), 7,42 -7,00 (m, 9H), 3,80 (m,2II), 3,72 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,80 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,05 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz). IR (KBr): 3420,1725 cm-1. B izomer *H NMR (CDClj) ô 88,8 (s, 1H), 7,38-7,00 (m, 9H), 3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 2,78 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,15 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,20 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,82 (t,3H,J = 7,5 Hz). IR (KBr): 3440,1725 cm-1. 4. lépés 1-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano (3,4-b] indol-1-ecetsav 3 g (8,25 mmól), 3. lépés szerint előállított l-etil-4-(feni!-metil)-l, 3, 4, 9-tetrahidropirano [3,4-b] indol-l-ecetsav-metil-észtert (A izomer) 100 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidot, a keveréket viszszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, majd betöményítjük, amikoris zavaros, vizes oldatot nyerünk. Ezt az oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer 100—100 ml éterrel mossuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és betöményítjük. Ily módon 2,8 g szürkés-fehér habszerű anyagot nyerünk, amelyet benzol/petroléter elegybó! átkristályosítva 2,30 g (80%) tiszta terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, op.: 144—146 °C. lH NMR (CDC13) ô 8,70 (s, 1H), 7,43-7,03 (m, 9H), 3,87 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 3,23 (m, 2H), 2,97 (d, 2H J = 3,0 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz) IR (KBr): 3380,3260,1740 cm-1. Elemanalízis a C^H^NOj képletű vegyületre: számított: C 75,62; H 6,63; N 4,01% mért: C 75,96; H 6,43; N 3,99% 1-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav-nátriumsó (A izomer) előállítása 0,965 g (2,76 mmól) 1-etil-l ,3,4,9-tetrahidro-4- (fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-l-ecetsavat 50 ml metanolban oldunk és keverés közben hozzáadunk 2,6 ml In nátrium-hidroxidot, ily módon a pH értékét 7,75-re állítjuk be. A kapott oldatott ezután szárazra pároljuk, a vissszamaradó anyagot felvesszük benzolban és elpárologtatjuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. Ezután a visszamaradó anyagot 8 ml etil-acetátban oldjuk, keverjük, majd 30 ml petrol-étert adagolunk hozzá. A kiváló anyagot 1 órán át keverjük, majd szűrjük, petrol-éterre! mossuk és szárítjuk. Ily módon 1 g (98%) sót nyerünk szilárd anyag formájában, op.: 180-190 °C (bomlik). ' -NMR Protonok ... (DMSO—df, száma TfPus Kdmiaicltolfe 3 — CHj 0,84 (t, J = 8) 2 -CH3- 2,0(2q,J = 8) 7 3CH2-!:H 2,2—3,9(m) 9 aromás 6,9—7,2 (m) Elemanalízis számított: C 71,14; H 5,97; N 3,77% mért: C 70,41; H 6,03; N 3,64% 2. példa 1-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metii)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav-metil-észter (A izomer) 1, lép és Indol-3-ecetsav-metil-észter előállítása 25 g (143 mmól) indol-3-ecetsavat 500 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 5 ml koncentrált kénsavat, a kapott oldatot 1 éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd TLC-vel megvizsgálva megállapítjuk, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. Ezután a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml etiléterben oldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk (2x 150ml), majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 24,09 g(89,l%) észtert nyerünk vöröses színű olaj formájában. ÍR: 3400,1720 cm-1 NMR (CDCI.0 Ô 8,17 (s, 1H), 7,62 (d,lH,J = 6,7 Hz), 7,32-7,07 (m, 4H), 3,89(s, 3H), 3,70 (s, 3H). 2. lépés a-(FcniI-metil)-lH-indoI-3-ecetsav-metií-észter előállítása 2 literes, háromnyakú, adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba nitrogén-atmoszférában bemérünk 300 ml tetrahidrofuránt és 68,75 ml lítium-diizopropil-amidot (1,92 mólos ciklohexán/tetrahidrofurán eleggyel készült oldat), majd a keveréket —78°C hőmérsékletre lehűtjük, és 300 ml íetrahidrofuránban oldott, 11,36 g (60 mmól) indol-3- ecetsav-metil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket —78 °C hőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk, majd hozzáadunk 300 ml tetrahidrofuránban oldott 7,59 g (60 mmó!) benzil-kloridot és a kapott reakciókeveréket erőteljesen keverjük. 3 óra elteltével TLC-analízissel kimutatjuk, hogy a reakció tökéletesen végbement. Ekkor 200 ml vizes, telített ammónium-kloridot adagolunk hozzá, a vizes réteget elválasztjuk, éterrel mossuk (2x100 ml), az éteres extraktumokat egyesítjük, a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 15 g (kvantitatív kihozatal) terméket nyerünk vöröses-barna 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 5C 55 60 65 7
