196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 májában adagoljuk. E készítményeket úgy állítjuk eló, hogy a hatóanyagot farmakológiailag elfogadható horodzóanyaggal, így például keményítővel, tejcukorral vagy más, erre a célra alkalmas hordozóanyaggal elkeverjük és a kívánt formára alakítjuk. Az orális készítmények lehetnek oldatok is, amelyek esetében a hatóanyagot alkalmas hordozóanyaggal, így például növényi olajokkal vagy vízzel keverjük el. A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk még továbbá nyújtott felhasználású készítmények vagy pedig különböző helyi alkalmazásra alkalmas kenőcsök vagy krémek formájában is. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket kúpkészítmények formájában is adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással nyert (I) és (XIV) általános képletű vegyületek adagolásának mértéke számos tényezőtől függ, így például a felhasznált vegyület fajtájától, az adagolás formájától, továbbá a kezelendő egyedtől. Általánosságban kimondható, hogy a hatóanyagokat olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a kívánt hatást káros mellékhatások nélkül biztosítsák. Hatásos gyulladásgátló és analgetikus hatást érhetünk el általában 1 mikrogramm — 500 mg/kg, előnyösen 1 mikrogramm — 100 mg/kg napi adagnál. Az előnyös gyulladásgátló dózis 1 mg — 20 mg/kg b.i.d. Az előnyös analgetikus hatású dózis 1 mikrogramm — 4 mg/kg b.i.d. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat más, nem szteroid gyulladásgátló szerrel, így például acetaminofennel, ibuprofennel és aszpirinnel cs/vagy más ópium-tartalmú analgetikummal, így például kodeinnel, oxikodonnal vagy morfiummal együtt is adagolhatjuk a szokásos kaffein-adag mellett. Amennyiben a találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyaggal kombináltan alkalmazzuk, a találmány szerinti hatóanyagok dózisát ezeknek megfelelően kell beállítani. A találmány szerinti hatóanyagok még lázcsillapító hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. 1. példa 1-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav (A izomer) (1, R< = -C,HS, R2 és R3 = —CH=CH— —CH-CH-,'R4ésR3 =—H) 1. lépes 3-Fenil-propionsav-metil-észter előállítása 118,2 g (788 mmől) 3-feil-propionsav, 5,9 g kénsav és 100 ml metanol keverékét 1 éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Az elvégzett TLC (vekonyréteg-kromatográfia) vizsgálat kiindulási anyag jelenlétét nem mutatja ki. A reakciókeveréket ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 200 ml etil-éterben oldjuk, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 124,4 g (96,3%) észtert nyerünk olajos anyag formájában. IR: 3020, 2940, 1730 cm-'. 2. lépés $-(Fenil-metil)-lH-indol-etanol előállítása Lítium-diizopropil-aminból és tetrahidorfurán/ ciklohcxán elegyból 2,2 mólos oldatot készítünk, ennek 136,4 ml-ét (300 mmól) nitrogén-atmoszférában —78°C hőmérsékleten lehűtjük, hozzáadunk az 1. lépés szerint előállított 44,6 g (272 mmól) 3-fenil-propionsav-metil-észtert 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, a keveréket 30 percen át keverjük, majd 20 g (136 mmól) 300 ml tetrahidrofuránban oldott izatint csepegtetünk hozzá, és a keveréket 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ekkor a reakciókeveréket 500 ml telített ammónium-kloridoldatba öntjük, a rétegeket elválasztjuk, a vizes rétegek 2x150 — 150 ml éterrel mossuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. Ily módon 71,8 g barna színű olajat nyerünk. A 3-fenil-propionsav-mctilésztert desztillációval választjuk el (95 °C/1,5 mm) és a visszamaradó anyagot (50,6 g) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és lassan 0°C hőmérsékletre hűtött 18,56 g (489 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 225 ml tetrahidrofurán keverékéhez adagoljuk. A kapott keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután jeges vízfürdővel lehűtjük, lassan hozzáadunk 250 ml vizet, a kiváló sót szűrjük, háromszor 400 —400 ml éterrel mossuk, a szerves fázist a szűrlettől elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és betöményítjük. Ily módon 35,5 g vöröses-barna színű anyagot nyerünk. Ezt az anyagot Flac-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (30% etil-acetát/ hexán, szilikagél), amikoris 16,02 g (46,9%) triptofolt nyerünk barna olajos anyag formájában, 'H NMR (CDCIj Ô8.08 (s,ÍH), 7,65 (d, 1H, I = 7,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J - 7,5 Hz), 7,18 (m, 7H), 7,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,43 (dt, 1H, J = 7,5 Hz), 3,10 (d, 2H,J = 8,0 Hz), 1,79 (s, 1H). ÍR: 3420, 2020 cm-'. 3. lépés 1-Etil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-pirano [3,4-b] indol-1 -ecetsav-metil-észter 15,97 g (63,6 mmól), 2. lépés szerint előállított ß-fenil-metil)-lH-indol-etanolt 9,95 g (76 mmól) metil-propioníi-acetátot, 1,6 g p-toluol-szúlfonsavat 500 ml benzolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a képződött vizet Dean és Stark-féle eszközzel felfogjuk. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (200 ml) és vízzel (200 ml) mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 21,37 g nyersterméket nyerünk, amelyből a diasztercomercket Flash-kromatográfiás módszerrel (13% etil-acetát/hexán, szilikagél) választjuk szét A izomerre (alacsonyabb Rf, 2,26 g, 9,8%) és B izomerre (alacsonyabb Rf, 2,23 g, 9,8%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
