196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 P.10 2 nzokinont (PBQ) adagoltunk és egyenként megfigyelő ketrecekbe helyeztük el őket, majd a következő 15 percben megszámoltuk a rángatódzást és a hasi görcsöket. A kísérletet megismételtük és kiszámoltuk az átlagértékeket. Eredmények kiértékelése: A kapott eredményeket a következő egyenlet alapján értékeltük: %-os védelem = Í£=Ú1^c ahol c jelentése a rángatódzások száma a kontrollcsoportnál, és t jelentése a rángatózások száma a vizsgálati csoportnál. A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazhatóságának megállapítására a következő ismert vizsgálatot végeztük még el: „Randall Selitto test in the Rat.” E vizsgálatok célja a centrális és perifériális hatású hatóanyagok hatékonyságának megállapítása a fájdalomcsillapításra, patkányok gyulladásos mancsának vizsgálatával. Kísérleti állatok fajtája: Him Sprague Davvley patkányok (180 —200 g). A kísérleti állatokat a vizsgálat megkezdését megelőző éjjelen át éheztettük. Készítmények és adagolás: Freund-féie ajuvánst készítünk 5 g elpusztított és szárított Mycobacterium Butyricum 1 ml ásványi olajban való szuszpendálásával. A vizsgálandó hatóanyagot 0,5%-os vizes Tween 80-ban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és 0,5 ml/100 g mennyiségben adagoljuk 10 állatból álló csoportoknak. Mérési módszer: Randall and Selitto, Arch. Int. Phannacodyn., 111, (1957) 409; alkalmazott készülék: Analgesia-mérő (Ugo Basile, Comeria, Olaszország), amely a Gilfoii és munkatársai által kidolgozott készülék (J. Pharmacol. 142, (1963), 1) módosított változata. E készülék lényegében egy olyan eszköz, amely a patkányok mancsára konstans mértékben növekvő erőt fejt ki, melyet egy lineáris skálán elmozduló írószerkezet segítségével állandóan jeleznek (grammban kifejezve). A gyulladásos folyamatot a hátsó bal mancsban idéz- • zük elő 0,1 ml Freund-féie adjuváns intradermális beadagolásával. A vizsgálandó vegyületet vagy a hordozót 24 órával az adjuváns beadagolása után adagoljuk, majd a fájdalomküszöb értékét 1 órával ezután határozzuk meg a kezelt és kontrollcsoportnál egyaránt. Eredmények értékelése, azt aktivitás meghatározása: azokat az állatokat, amelyeknél a leolvasott érték 1,5-szörnagyobb, minta kontrollcsoportnál, úgy ítéljük meg, hogy azoknál az analgetikus hatás kimutatható, ezen állatok számát minden csoportnál meghatároztuk. Az EDM értékeket (amely azt a dózist jelenti, amelynél az állatok 50%-áná! analgeíikjis hatás mutatható ki, Litchfield és Wilcoxor. módszerével határoztuk meg(J. Pharmacol. Exp. Ther., (1949), 99-113). A vizsgálatok során kapott eredményeket a következő táblázatokban foglaljuk össze. 1. Táblázat (I) általános képletű vegyiiletek Példa Preventive „Phenyquinone „Randalí Selitto száma adjuvánsödéma Writhing in Mice,,* Test in the Rat’’* 1 9 37 (1.9) (0.003) 3 19 __ 4 15 85 (0.5) 5 4 — 6 (3.2) 18) — 7 37 15 — 10 11 (7.8) 55 Ti 60° 12 32° (9.5) 1 (T) 13 36 2 14 46 21 — 15 30 25 — 16 T (5.5) 1 (0.012) 17 11 — 18 15 ül 1 (0.8) 19 52 1 (1-6) 20 34 11 21' 40 11 — 22 47 lü 1 (0.25) 23 0 1 -24 2 0 — 25 — (3.1) 26 — 10 — 27 — 24 — 29 — » -34 — 1 “ * A számok %-os gátlást jelentenek 25 mg/kg dózisnál vagy a zárójelben lévő számok ED^ értéke mg/kg-ban. (XiV) általános képletű vegyillet Példa Preventive „Phenyquinone „Randall Selitto száma adjuvánsödéma Writhing in Mice,,* Test in the Rat”* 40 60 47 — 41 — 30 — 42 18° 24° — 43 25° 47° — 44 25° 22° — 45 45° 29“ — * A számok %-os gátlást jelentenek 25 mg/kg dózisnál vagy a zárójelben lévő számok ED^ értéke mg/kg-ban. a) : viszgált dózis 10 mg/kg b) : dózis 5 mg/kg Azt, hogy a találmány szerinti hatóanyagok mellékhatással nem rendelkeznek R. A. Turner módszerével („Screening Methods in Pharmacology”), valamint melegvérű állatoknak tartós adagolással mutattuk ki. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyulladásgátló és anagetikus szerként melegvérű állatoknak adagoljuk, azokat általában orálisan, előnyösen alkalmas készítményeik, így például kapszula vagy tabletta készítmények for-5 10 1 fi 20 2 5 30 3 5 41 45 51 55 61 65 5
