196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 210 2 ß-szubsztituält triptofolt — a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — nyerünk. A (IV) általános képletú ß-szubsztituält triptofolt ezután (VII) általános képletű 3-metoxi-2-alkénsav-meti!-észterrel — a képletben R1 jelentése a fenti — reagáltatjuk Lewis-sav, így például bór-trifluorid-éterát jelenlétében , majd a kapott vegyület alkálikus hidrolízisével nyerjük a kívánt (I) vagy (II) általános képletú vegyületet. Más módszer szerint eljárva a (I) és (II) általános képletű vegyületeket nyerjük akkor is, ha a kondenzációt ß-keto-6szterreI végezzük, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk (3939178. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás.) A fenti A reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő például a II. Táblázatban összefoglalt 1. és 8—37. példa szerinti vegyületeket. Az eljáráshoz szükséges (III) általános képletű izatin-vegyületeket a következő irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint álíthatjuk cló: Frank D. Popp, Advances in Heterocyclic Chemistry, 18, 1—58 (1975)). A B rakcióvázlaton leírt reakció szerint az (I), illetve (II) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű szubsztituált indol-3-ecetsav-metil-észtert — a képletben R4 és R5 jelentése a fenti — egy (IX) általános képletű szerves halogén-vegyülcttcl — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, amikoris (X) általános képletű a-szubsztituált-indol-3-ecetsav-észtert nyerünk — a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti —, amelyet a következő reakciólépésben redukálunk, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával, amikoris a fenti A reakcióvázlat szerinti eljárásnál már ismertetett (VI) általános képletű ß-szubsztituälttriptofol-vegyületet nyerjünk. Ezt a vegyületet ezután szinten az előzőekben már ismertetett módon alakítjuk (I) vagy (II) általános képletű vegyületté. A B reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint állítottuk elő például a II. Táblázatban leírC.2. példa szerinti vegyületet. A C reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint az (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű szubsztituált indol-vegyületet — a képletben R4 és R5 jelentése a fenti — egy (XII) általános képletű savkloridda! — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, amikoris (XIII) általános képletű szubsztituált 3-acil-indol-vegyü!etet — a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — nyerünk. A (XIII) általános képletú vegyület (X) általános képletű a-szubsztituált-indol-3-ecetsavészterré való átrendezés tallium (III) nitrát alkalmazásával végezzük E. C. Taylor és munkatársai szerint (J. Amer. Chem. Soc. 98, 3037 (1976)). A fenti C rakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a II, Táblázatban leírt 4. és 5. példa szerinti vegyületet. A D reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint a (XIV) általános képletú vegyületeket állítjuk elő, úgy, hogy egy (VIII) általános képletú szubsztituáit indol-3-ecetsav-metiI-észtert — a képletben R4 és R5 jelentése az előzőekben a (XIV) általános képletű vegyületnéi megadottakkal azonos — egy (XV) általános képletű szubsztituált benzil-halogeniddel — a képletben y jelentése a (XIV) általános képletnél megadottal azonos — alkilezünk, amikoris (XIV) általános képletú a-szubsztituáltindol-3-ecetsav-észtert nyerünk, amely képletben R4, R5 és Y jelentése a fenti. A kapott (XVI) általános képletű vegyületet ezután redukáljuk, például lítium-alumínium-hidriddel, amikoris (XVII) általános képletű ß-szubsztituält-triptofolt nyerünk. Ezt a vegyületet ezután az A reakcióvázlatná! leírtak szerint alakítjuk a (XIV) általános képletű vegyületekké. A fenti eljárás szerint állítottuk elő például a II. Táblázatban leírt 40 — 45. példa szerinti vegyületeket. A (I) és (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk még továbbá a 730 963 alapszámú (1985. 05. 06.) egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint is. A fentiekben a szubsztitucnsek felsorolásánál az alkilcsoport jelentése leht egyenes- vagy ciágazóláncú, 1—4, illetve 1—6 szénatomos alkilcsoport, így például mctil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pcntil- vagy hexilcsoport. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A (I) és (XIV) általános képletű vegyülctek gyógyászatiig elfogadható sóit alkalmas szerves vagy szervetlen bázisokkal állítjuk elő. A (I) és (XIV) általános képletű vegyületek sói, az eredeti sav-vegyület aktivitásával azonos aktivitással ren delkeznek. A (I) és (XIV) általános képletű savvegyületeket igen jó hozammal alakíthatjuk a kívánt savvá, például oly módon, hogy a savat a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal senile gesítjük. A sókat az eredeti sav-vegyüléthez hasonló módon adagoljuk A sóképzésre alkalmas bázisok például az alkálifém- vagy földalkálifém hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -alkoxidok, így például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-vegyületek. Előnyös a nátriumsó. Sóképzésre alkalmas szerves bázisok például a következő aminok: 1—3 szénatomos monodi- vagy trialkil-aminok, így például metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, di- vagy trietil-amin, metil-etil-amin továbbá az 1—3 szénatomos mono-, di- vagy írialkanol-aminok, így például mono-, di- trietanol-amin, továbbá az 1—6 szénatomos alkilén-diaminok, így például hexametilén-diamin, ciklusos telített vagy telítetlen, max. 6 szénatomot tartalmazó bázisok, így például pirrolidin, piperidin, morfolin, pifferazin vagy ezek N-alkil- vagy N-(hidroxi-alkiI)-származékai, így például N-metil-morfolin vagy N-(2-hidroxi-ctil)-piperidin, továbbá még a piridin is. A származékok közé tartoznak még a kvaterner sók is, így például a tetraalkil (például tetrametil) — származékok, az alkil-alkanol- (például metil-trimetanol- vagy trimetil-monoetanol-) és a ciklusos ammónium-sók, így például az N-metil-piridinium-, N-meti-N-(2-hidroxi-ctil)-morfolinium-, N,N-dimeti-morfolinium-, N-metiI-N-(2-hidroxietil)-morfolinium-, N,N-dimetil-piperidinium-só, amelyekre az igen jó vízoldhatóság a jellemző. A fentieken kívül azonban, bármely fiziológiailag kompatibilis ammóniumsó is alkalmazható. A sóképzést bármely, a szakterületen ismert eljárás szerint elvégezhetjük. így például szervetlen bázisokkal képzett sók esetében előnyös, ha a 5 13 15 23 25 30 35 4 3 45 50 5'5 60 65 3
