196210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-ecetsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2. Táblázat (l) általános képletű vegyidet 196 210 Példa száma Rl R’R3 24 Et CH=CH—CH=CH 25 Et CH=CH—CH=CH 26 Et CH=CH — CH=CH 27 Et H H 28 Et CH=CH-CH-CH 29 Et CH=CH — CH=CH 30 Et CH=CH—CH=CH 31 propil CH-CH—CH=CH 32 propil CH=CH—CH=CH 33 Et CH=CH—CH=CH 34 Et CH=-CH—CH=CH 35 Et CH=CH—CH=CH 36 Et CH=CH—CH=CH 37 Et H H 38 Et H H 39 metil CH=CH—CH—CH (XIV) általános képletű vegyületek Példa R‘ Y R* R5 1 Izomer Op. °C száma 40 C2H5 4—Cl H H A 182-184 41 C,H5 4-OCH3 H H B 163,5-164,5 42 C> H-, 4—Cl H H B 187,5-190 43 QH5 4—F H H A 126-128 44 C2H5 3-Cil, H H B 164,5-166 45 CjH5 2,4—diF H H A 150-151,5 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (Ï) és (XIV) általános képletű vegyiiîeîek — a képletekben R1 jelentése 1 -4 szénatom aíkil-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R3 jelentése együttesen —CH=CH— CH=CH-csoport, és így benzolgyűrűt képeznek, Y jelentése 4-helyzetű halogénatom, 2- és 4- helyzetű halogénatom, 3-heIyzetú trifluormetilvagy 4-helyzetű metoxicsoport, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkii-csoport, vagy halogénatom — és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) azt (I) általános képletű vegyületck előállítására — a képletben R1—R5 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szubsztituált izatint — a képletben R4 és R5 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű karbonsav-észterrel — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — kondenzálunk, a kapott (V) általános képletű intermediert redukáljuk, amikoris (VI) általános képletű triptofolt — a képletben R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti — nyerünk, majd ezt a (IV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű 3-metoxi-2- alkénsav-metil-észterre! — a képletben R1 jelentése a fenti — reagáítatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyület észterét hidrolizáljuk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületck előállítására — a képletben R'—R5 jelentése a fenti — egy (VIII) általános képletű szubsztituált indol-3- ecetsav-medl-észtert — a képletben R4 és R5 R* R5 Izomer op. °C 5-CH3 8—Cl B 250-252 6—Br H A 154-155.5 6—Br H B 156-158.5 6—F H B 145-147 6—F H B 190-192 5—Cl 8-CH3 A 172-173 5—Cl 8-CH3 B 248-250 H H A 139.5-141 H H B 172-173 H 7—Cl B 186.5-188 H 7—Cl A 152.5-154 5-CH3 8-CH3 A 754-177 5-CHj 8-CH3 B 230-232 H 8-CH3 A 135-137 H 8-CH3 B 138-139 H H A 157-158 20 jelentése a fenti — egy (IX) általános képletű l alogénvegyülettel — a képletben R2 — és R3 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm vagy jódatom — kondenzá- 25 lünk, majd a kapott (X) általános kcpletú alfaszubsztituált-indol-3-ccctsav-csztert — a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — redukáljuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vcgyülettel reagáltat- 30 juk — R1 jelentése a tárgyi kör szerinti —, s az (I) általános képletű vegyület így kapott észterét hidrolizáljuk, vagy c) a (XIV) általános képletű vegyületek — a képletben R1, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, Y jelentése 4-helyzetű halogén, 35 2- és 4-helyzetű halogén, 3-heiyzetű trifíuormetilvagy 4-helyzetú metoxi-csoport — előállítására egy (VIII) általános képletű szubsztituált indol-3- ecetsav-netil-észtert — a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (XV) általános 40 képletű halogén vcgyülettel — a képletben Y jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm-vagy jódatom — kondenzá'unk, majd a kapott (XVI) általános képletű alfarzubsztituált-indol-3-ecetsav-észtert — a képlet- 45 jen R4, R5 és Y jelentése a fenti — (XVII) általános kcplctű vegyületté redukáljuk, amelyből egy (VII) általános képletű vcgyülettel — R‘ jelentése a fenti — nyerjük ezután a (XIV) általános kcplctű vegyület metilészterét, melyet ezután 50 elhidroüzálunk, majd kívánt esetben bármely fenti a)—c) eljárás szerint nyert vegyületet rezolvájuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 02. 27.) 55 2. Az 1. igénypont szerint a) és b eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 11) 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont sze- 60 riníi előállt' ott (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2 R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy e vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóját, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segéda- 65 nyaggal elkeverjük, majd adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 03.11.) 12 8 db ábra
