196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
m, *?o9 2 szűrletct vákuumban betör.'ínyítjük, a visszamaradó vörösszínű olajos anyag* oz 40 m! 9:1 arányú diklórmetán-metanol elegyet idunk. szűrjük és betöményírjük. Az anyalúgbó. ryert anyag menynyisdge 12,2 g, amelyet az elöllek szerint nyert szilárd anyaggal egyesítünk, f kapott 16,22 g szilárd anyagból 8,0 g-ot 0,8 g Vhum-hidroxidot tartalmazó metanolban oldunk, 2 . napon át állni hagyjuk, az oldatot koncentrált sós, val semlegesítjük és a kiváló szilárd anyagot választjuk. Átkristályosítás után (diklórmetán-me nolelegyból) nyerjük a kívánt, cím szerinti termék % kristályos anyag formájában, op. : 250— 252 °C (, omlik). 25, példa N-[3-( 1,6-Diliiáro-6-oxo-3pirídazinil)-fenil]■ acetamid 37 g 6-(3-amino-fenil)-3- (2H)-píridazinont és 500 ml ecetsavanhidridet 85 — 90°C-on 8 órán át melegítünk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 500 ml metanolban oldjuk, az oldathoz kis adagokban 40 g kálium-hidroxidot adunk és az oldatot 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, sósavval semlegesítjük, és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. Átrkistályosítás után (dikiór-metán-meíanol) 10,8 g, cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában, op.; 250—252 °C (bomlik). 26. példa N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]-üceiamid 4,0 g N-[3-(l,ó-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]-aeetamidot 100 ml foszfor-oxi-kloridban oldunk, 55 — 65 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán át, majd a felesleges íoszforoxi-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot dikiór-metánban oldjuk és a kapott oldatot 200 g tört jégre öntjük. A keveréket 30 percig keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldaítal semlegesítjük, szűrjük, amikoris0,8 g szilárd anyagól nyerünk. A szűriet diklór-rr.etános rétegét elválasztjuk, szárítjuk, betöményítjük, amikoris 2,93 g szilárd anyagot nyerünk. A két szilárd anyagot egyesítjük (3,73 g) és ennek 2,9 g-os részletét kromatografáljuk (szilikagél, dikiórmetán-metanol = 95:5), és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. A frakciók bepárlása után 1,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet dikiőrmeíán -acetonelegyból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet nyerjük halvány kristályos anyag formájában, op.: 203—205 °C (bomlik). 27. példa N-Metil-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]acetamid 2,25 g N-[3-(6-klór-3-piridazin-il)-fenil]-acetamid, 0,48 g nátrium-hidrid (50%-os. olajos szuszpenzió) és 100 ml dimeíil-formamid keverékét argonatmoszferában 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,6 ml mctil jodidot és 5 órás keverés után még további 0,6 m! mctil-jodidot. A keveréket ezután 1 éjszakán át keverjük, 0,3 g nálriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió), majd 0,6 g mctil-jodidot adagolunk hozzá és a keverést még további 2 órán át folytatjuk. A reakcióké véreket ezután vízbe öntjük, szűrjük, a szűrletct 60 ml-es diklór-metánadagokkal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vákuumban beíöményítjük és a visszamaradó anyagot hexánnal elkeverjük. A kapott szilárd anyagot a 26. példa szerint kromatografáljuk, a kapott 1,45 g terméket diklórmetán-éterelegyböi átkrisfáiyosítjuk. ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában, op.; 118—120°C. 25. példa N-[3-(l,6~Dihidro-6-oxo-3-piridaziinl)fenil]propion-amid 7,8 g 6-(3-amino-fenil)-3 (2H)-piridazínon és 45 m! propionsavanhidrid keverékét 4,5 órán át 105— 110°C-on melegítjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk és a propionsavanhidrid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 50 ml i etanólban oldjuk és kis adagokban 12 g káliumhidroxidot adgolunk hozzá. A kapott oidatot 1,5 órán át visszafolyatás melleit melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot hideg vízben oldjuk cs koncentrált sósavval semlegesítjük. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel és éterrel mossuk és 1,5 g-os részét diklórmetán-metano! (95:5) elegybó! átkiístályosítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/ metanol = 95:5). Ily módon nyerjük a cím szerit! vegyületet, fehér kristályos anyag formájában, op.: 229 - 230°C. 29. példa N-[3-(6~Klór-3-piridazirdi)-fenil]-propionamid 0,63 g N-[3-(l ,6-dihidro-6-oxo-3-oxo-3-piridazinil)-fer,i!j-propionamidcí 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és visszafolyatási hőmérsékleten 0,5 ml íoszfor-oxi-kloridot adagolunk hozzá. 1,5 óra után további 0,5 ml foszfor-oxi-kloridot adagolunk hozzá és 2 órás visszafolyatás után még 0,25 ml foszfor-oxi-kloridot adagolunk. Az így kapott oldatot még 1 órán át visszafolyatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, diklór-metánt adagolunk hozzá és az egész reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. A keveréket náírium-hidrogén-karbonáttál semlegesítjük és diklór-metánnal többször extraháljuk. Az extraktumokat egysítjük, vízzel mossuk , szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot vékonyréteg-kromatográfiásan szilikagéllapokon kromatografáljuk (diklórmetán/metano! — 95:5), amikoris 0,33 g szilárd anyagot nyerünk. Ezt diklórmeíán-aceíon-hexánelegyból átkristályosítva 0,15 g, cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér kristályos anyag formájában, op.: 188 —189 =C. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 5C 55 60 65 9
