196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196 20 : 2 2,2 g N-meti!-N-[3-(6-klór-3-piridazini!)-fenil]acetamidot cs 1,5 g íio-szemikarbazidot 100 m! etanolban oldunk és a kapott oldatot 5 órán át visszafolyaíás melle« melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml jégecetben felvesszük, a keveréket 18 órán át visszafolyaíás mellett melegítjük, majd az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, A kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd dikSór-metán-metanol 9:1 elegyéve! extraháljuk. Az cxíraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bctöményítjük, majd a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-mctán/mctanol = 9:1). A tisztított terméket diklórmctán-hcxánelegyból átrkistályosííva 0,6 g, cím szerinti vcgyületet nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 196-197 °C. 30. p :kla N-Metil-N-[3-(3-amino-l 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin -6-il)-fe il]-acetamid 31. példa N-Eiil-N-[3-(6-kIór-3-piridazi>iil)-feníl]-aceUiniid 4,0 gN-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]-acctumid, 0,85 g nátrium-hidrid (50%-cs olajos szuszpenzió) cs 300 ml vízmentes dimctil-formamid keveréket argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 1,42 ml eíil-jodidot. 2,5 órás keverés után 0,5 ekvivalens nátrium-hidrideí és 1,1 ekvivalens etil-jodidot adagolunk még majd a keveréket 1 éjszakán át keverjük, 1 liter vízbe öntjük és ötször 100—100 ml diklór-metánnai extraháljuk. Az extraktumokaí egyesítjük, szárítjuk, vákuumban bctöményítjük. ily módon 3,6 g, cím szerinti vegyü letet nyerünk, kristályos anyag formájában, op.: 105 —110 "JC. 32. példa N-Etil-N-[3-(3-amino-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] puidaz.in-6-il)-fenil] -acetamid 2,0 g N-ctil-N-[3-(6-klór-3-piridazini!)-fcml]acetamidoí és 1,32 g íio-szemikarbazidot 100 ml etanolban oldunk, a kapott oldatot 8 órán át visszafolyaíás mellett melegítjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 100 ml jégecetben oldjuk. Ezt a keveréket 1 éjszakán át visszafolyaíás mellet melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 150 ml vizet adunk hozzá és az oldatot vizes nátriurn-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük. Ezt a keveréket ezután diklór-rnetán-metanoi 9:1 arányú keverékével extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, díklór-metán/metanol 9:1), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot vékonyréíeg-kromatográfiásan (szilikagéllap, diklór-metán-metanol 95:5) tisztítjuk, amikoris sárga kristályos anyagot nyerünk. Ezt a temeket diklórmetán-éter-hexánelegyból átkristályosítva 0,3 g, cím szerinti vegyüietet nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 192-193 °C. 33. példa N-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazi>>-6- ií)-fenilj-cik!obután-karhoxamid 7,0 g 3-metil-6-(3-amino-fem!-l, 2, 4-triazoic [4,3-b] piridazint 1,5 liter diklór-mctánban oldunk, hozzáadunk 6 ml N,N-diizopropil-ctil-amint és 4,0 g cikiobután-karbonsavkloridot és a kapott oldatot 4 órán át keverjük, 200 ml telített, vizes nátriumhidrogcn-karbonátoldattaf mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyaghoz kismennyiségű dl klór-metánt adagolunk éí a kapott keveréket feimelegítve 2,45 g kristályos anyagot nyerünk. A termék második részét (3,5 g) az anyaglúgből nyerjük ki, és diklórmetán-hexáne- Icgybő! átrkistályosítjuk. ily módon nyerjük a cím szerinti vcgyületet fehér kristályos anyag formájában, op.: 242—245°C. 34. példa N-Etil-N-[3-(3-melil-l, 2, 4-íriazclo [4,3-b]piridazm-6-il)-fe:nl]-ciklobután-karboxamid 2,0 g N-[3-(3-metii-l, 2,4-triazolo [4,3-b]pindazin-6-il)-fcnil]-ciklobután-karboxainidot és 0,36 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) 200 rrd vízmentes dimetií-formamidban argonatmoszferábar. 1 órán át keverünk, majd 0,6 ml ctil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott keveréket 1 éjszakán át keverjük, 200 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, bctöményítjük, a visszamaradó anyagokat kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol 97:3) és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bctöményítjük. Ily módon 0.81 g, cím szerinti vegyüictei nyerünk, sárga kristályos anyagformájában, op.: 157—159°C. 35. példa N-Metil-N-[3-(3-metH-I, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-'d)-fmil]-ciklob-iíán-karboxamid A 34. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggé!, hogy ctií-jodid helyett 0,47 mí metiijedidot alkalmazunk, amikoris diklór-metán-hexánbói való átkristályosítás után 0,25 g, cíiri szerinti vcgyületet nyerünk, fehér kristályos anyag formájában, op.: 171—173°C. 36. példa Nf3-(3-Meíil~l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- ií)fenil]-cikiopropán-karboxamid 7,6 g 3-meîiî-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 1,5 liter diklőr-metánban oldunk, hozzáadunk 6 mi N.N-düzopropil-etil-arniní és 3,1 ml ciklopropán-karbonsavkloridot, a kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, 200 m! telített nátíúnn-hidrogén-karbonátoldatta! mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán-bexánból átkristályosítva 2,24 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 255—258°C. A mintát ismételten dik- Ic.-r-metán-hexánból áíkristályosítva, a termék op~ ja 259—262'C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
