196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 karbonát oldatba öntjük és diklór-metánnal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot diklór-metán/metanol = 95:5 elegyben felvesszük és szilikagélen átszűrjük, majd a szűrleteket betöményítjük, A visszamaradó szilárd anyagot diklór-metán-hexán-elegyből átrkistályosítva 0,32 g, cím szerinti terméket nyerünk szürkés-fehér kristályos anyag formájában, op.: 176—178°C. 19. példa N, N-dimetil-N' -[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)-fenil]-karbamid 1,9 g 3-meti!-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 1,6 ml diklór-metánt is tartalmazó diizopropil-etil-aminban oldunk és hozzáadunk 1,67 g klór-hangyasav-triklónnetií-észtcrt és a kapott keveréket 1 órán át keverjük. Ezután két ekvivalens mennyiségű dimetil-amin-hidrokioridot adagolunk, majd annyi diizopropil-etil-amint, hogy az oldás teljesen végbe menjen és a kapott reakciókeveréket 1 órán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (200 g szilikagél, dilór-metán/metanol = 95:5), a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot diklórmetán-metanol-hexán-elegyből átristályosítjuk. Ily módon 1,33 g, cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga kristályos anyag formájában, op.: 237-239 °C. 20. példa N-[3-(3-Metil-I, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-karbaminsav-metil-észter 9,24 g 3-metil-6-(3-amino-ícnil)~l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 1,5 1 diklór-mctánban oldunk és hozzá adunk 7,9 ml N,N-diizopropil-ctil-amint, majd 3,5 ml klór-hangyasav-mctil-észtcrt. A kapott reakciókeveréket 3 órán át keverjük, a képződött szilárd anyagot elválasztjuk, 100 ml diklórmetánnal mossuk, diklórmetán-hexán eleggyel melegen elkeverjük, majd szűrjük. A kapott termék 8,25 g, cím szerinti kristályos vegyület, op.: 150 -153 °C (bomlik). 21. példa N, N, jV'-Trimeti!-N'-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-karbami 1 g N,N-dimetil-N'-[3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-karbomidot és 0,09 g nátrium-hidridet 100 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, 30 percig keverjük, majd 0,23 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük és 100—100 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és a továbbiakban a 19. példá-S ban leírtak szerint járunk el. Ily módon 0,8 g, cím szerinti terméket nyerünk, szürkés-fehér kristályos anyag formájában, op.: 159—161 °C. 22. példa N-Etil-N' ,N'-dimetil-N-[(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin -6-il) -fenil]-karbam id 1 g N,N-dimetil-N'-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-iI)-fenil]-karbamidot és 0,08 nátrium-hidridet 100 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, 30 percig keverjük, majd 0,26 ml etil-jodidot adagolunk hozzá. A kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és 100 mles diklór-metánadagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd a továbbiakban a 19. pédában leírtak szerint járunk el. Ily módon 1,1 g, cím szerinti terméket nyerünk, szürkés-fehér kristályos anyag formájában, op.: 138—140°C. 23. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazirt-6-il) -fenil]-karbaminsav-metil észter 1, 27 g N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-karbaminsav- metil-észter, 100 ml vízmentes dimetil-formarnid s 0,129 g náírium-hidrid keverékét argonatmoszférában 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,31 ml metil-jodidot és a keverést még további 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátold^tba öntjük, diklór-metánnal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot diklór-metán/metanol 95:5 arányú elegyében oldjuk, szilikagélen szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a viszamaradó anyagot ismételten kromatografáljuk (500 g szilikagél, diklór-metán/metanol 97:3). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egysítjük, betöményítjük, a kapott szilárd anyagot diklór-metán-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 0,92 g, cím szerinti terméket nyerünk, szürkés-fehér ksistályos anyag formájában, op.: 164—166°C. 24. példa N-[3-(l ,6-Dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]acetamid 20 g 6-(3-nitro-fenil)-3 (2H)-píridazinont 100 ml trifluor-ecetsavban oldunk, hozzáadunk 0,1 g 10%-os, szénhordozós palládium-katalizátort és a keveréket Parr-készülékben 5 órán át 20 —40 Ibs nyomáson hidrogénezzük. Ezután a keveréket diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményű ük, a visszamaradó anyaghoz telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, a szilárd anyagot tiválasztjuk és vízzel mossuk. Ily módon 14,8 g 6-(3-amino-fenil)-3- (2H)-piridazinontnyerünk. A fenti vegyület 13,5 g-ját 250 ml ecetsavanhidridde! 100°C-on 6 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, a kapott anyag mennyisége 4,02 g. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
