196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 59. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin -6-il) -fenil]-butiramid Az 58. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 0,53 ml etil-jodidot alkalmazunk. A kapott termék 1,2 g fehér kristályos anyag, op.: 127—129°C. 60. példa 3~(6-Klór-3-piridozinil)-amlin 50,0 g 3-k!ór-6-(3-nitro-feniI)-piridazint 160,8 g ón-diklóridot és 1000 ml etanolt 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük és az oldószernek kb. a fele mennyiséget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakciókeverékhez ezután 2,5 liter telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk és a pH értékét további nátriumhidrogén-karbonát adagolásával kb. 8-as értékre beállítjuk, majd 1.2 liter metilén-kloridot adagolunk, miközben a keverést állandóan folytatjuk. A kapott reakcióelegyet ezután szűrjük, sót többször metiián-kloriddal és etil-ecatáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 22,0 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 118— 121 °C. A fenti szilárd anyagot metilén-kloridban (400 ml) szuszpendáljuk, 30 percig keverjük és az oldhatatlan mellékterméket szűréssel elválasztjuk. Az oldószer elpárologtatása után 20,1 g, kívánt terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, op.: 120-123 °C. 61. példa N-(3-(6-klőr-3-pirídazinil)-fenil]-acetamid 34.0 g 3-(6-klór-3-piridazinil)-anilint 18,8 ml ecetsavanhidridet, 28,7 ml diizopropil-etil-amint és 750 ml diklór-metánt 2,5 órán át keverünk, majd az oldatot vákuumban fele térfogatra beíöményítjük és hozzáadunk 200 ml hexánt. Ezt az oldatot ezután szűrjük, amikoris 26,4 g szilárd anyagot nyerünk. A szűrletet telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot és az előzőleg kapott szilárd anyagot egyesítjük, diklórmctán-aceton-hexáne- Icgyből átkristályosítjuk, amikoris 35,0 g halványszínű kristályos anyagot nyerünk, op.: 203— 205 °C. 62. példa N-[3-(6-Kl6r-3-piridazinil)-fenil]-propiommid 33.0 g 3-(6-klór-3-piridazinil)-anilint és 25 g propionsavanhidridet, valamint 20,7 g diizopropiletil-amint 750 ml diklór-metánban 3 órán át keverünk, majd a továbbiakban a 61. példában leírtak szerint járunk el. Ily módon 37,3 g halványszínű szilárd anyagot nyerünk, op.: 184—187°C. A.fenti termék 1,5 g-ját diklőrmetán-metanof-hexánból átrkistályosítjuk, amikoris 1,1 g színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 188 —189°C. 63. példa N-Metil-Nf3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]-aceta~ mid 3,0 gnátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk argonatmoszférában és hozzáadunk 14,0 g N-[3-(6- kIór-3-piridazinil)-fenil]-acetamidot és a kapott oldatot 0,5 órán át keverjük, majd 3,9 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. További 2 órai keverés után az oldatot 400 ml vízbe öntjük, 100 ml-es diklórmetánadagokkal többször extraháijuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük és kromatografáljuk (vízmentes magnézium-szilikát, diklór-metán-mctanol 98:2). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, aceton-hexánelegyből átkristályosítjuk, amikoris 14,1 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 109 —112 °C. 64. példa N-Etil-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]-acetamid 4,0 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 18 g N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]acctamidot és az oldatot 0,5 órás át keverjük, majd 6,4 ml etil-jodidot adagolunk hozzá. További 18 órán keverés után a reakcióelegyet a 63. példában leírtak szerint kezeljük, amikoris 19,8 g színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 116—119°C. Átknstályosítás után (accton-hcxán-clcgy) színtelen kristáloys anyagot nyerünk, op.: 120—121 °C. 65. példa N-Metil-N-[3-(6-klór-piridazinil)-fenil]propionamid 3,6 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzic) 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 18 g N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-propionamidot és a kapott oldatot 0,5 órán át keverjük, majd 4,7 ml metil-jodidot adagolunk hozzá. A keverést további 2 órán át folytatjuk, a reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük és a feldolgozást a 63. példában leírtak szerint végezzük, kromatografálás nélkül. A kapott sötetszínű olajos terméket hexánban visszafolyatás mellett melegítjük, majd szűrjük, amikoris 16,8 g krémszínű szilárd anyagot nyerünk, op.: 104—106°C. A termek 1,5 g-ját átkristályosítva 1,1 g színtelen szilárd anyagot nyerünk, op.: 106—107“C. 66. példa N-Etil-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]-propionamid 5,0 gnátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 17 g N-[3-(6-k!ór-3-piridazinil]-propior amidot es a kapott oldatot 0,5 órán át keverjük, majd 5,7 ml etil-jodidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután további 18 órán át még keverjük, 800 mi vízbe öntjük és a továbbiakban a 61. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
