196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
! 196 209 2 példában leírtak szerint járunk ci. Ily módon 18,7 g szilárd anyagot nyerünk, op.: 116—118°C. 1,0 g nyerstermék kromaíografálása után (sziiikagél, dilór-metán-metanol) a kapott kristályos anyagot aceion-hexánból átkristályosítva színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 118—119°C. 67. példa N-Metil-N-[3-(3-amino-í, 2, 4-triazolo [4,3-h]piridazin-6-il)-fenil]-acetamid 3.0 g N-meti!-N-[3-(6-k!őr-3-plridazinil)-fenil]acetamidot és 2,0 g tio-szemikarbazidot 100 ml ctnaolban visszafolyatás mellett 5,5 órán át melegítünk, majd az ctanolt vákuumban eltárolójuk, 100 ml jcgeceíet adagolunk és a viszafolytást még 18 órán át folytatjuk. Ezután az ccetsavat vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó sárgás anyagot 300 ni! vízbe adagoljuk. A keverék pH érteket 7-rc beállítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonátial és 100 ml-cs diklór-metán és diklórmctán-ctilacctát eieggyc! többször extrabáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket kromatografáljuk (szilikagci, diklór-metán-metanol 95:5) es a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük cs ctcr-metanol-hcxánból átkristáiyosííjuk, ainikoris 1,1 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 206 —207°C. ŐS. példa M-Metil-N~h3-[3-(metil-amino)-I, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il]-fenift\acetamid 6.0 g N-meíi!-N-[3-{6-kiór-3-piridazinil)-fenil]acctamídoí és 4,8 g 4-metil-tio-szemikarbazidot 200 ml etanolbar. 5 órán át visszafolyatunk, majd a továbbiakban a 67. példánál leírtak szerint járunk el. Kromatogrefálás (sziiikagél, diklór-metán-metanol 96:4) és diklórmetán-exán elegyból való átkristáiyosítás után 2,1 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 213-215°C. 69. példa N-Metil-M-b3-[3-(enl-amino)-l, 2, 4-triazolo [4,3- b] piridazin-6-ii]-feni[bracelamid 6,0 g N-metil-N-[3-(ó-kiór-3-piridazinil)-fenil]acetamidot és 5,5 g 4-etil-3-tio-szemikarbazidot 200 ml etanolban oldunk és visszafolyatás közben 18 órán át melegítjük. A továbbiakban a 67. példa szerint járunk el és kromatografálás (sziiikagél), dikíórmetán-hexán elegyból való átkristáiyosítás után 1,2 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 225-22VC. 70. példa N-Etil-N-[3-ammo-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acctamid 6,0 g N-eti!-N-[3-(6-k!ór-3-piridazinil)-fenil]acetamidot és 4,0 g tio-szemikarbazidot 200 ml etanolban oldunk cs visszafolyatás mellett 18 órán át melegítünk. Ezután a 67. példában leírtak szerint járunk,:!. A kapott terméket nagynyomású folyadek-kron. tografáiássa! Waters—500 készülékkel (sziiikag.l, diklór-metán-metanol 95:5) és diklórnietán-he; ín elegyból való átkristáiyosítássa! tisztítjuk, am coris 2,5 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.. 207—208°C. 71. példa N-Etil-N-b3-[3-(metil-amino)-l, 2, 4-triazolo [4,3- b] piridazin-6-il]-fenil\\-acetamid 7.0 g N-etil-N-[3-(6-k!ór-3-piridazinil)-fcnil]acetamidot és 5,3 g 4-meti!-tio-szemikarbazidot 200 ml etanolban oldunk és 18 órán át visszafolyatjuk. A reakciókeverék feldolgozását és a termék kromatografálását a 70. példában leírtak szerint végezzük. A termék diklórmetán-hexán elegyból való átkristályosítása után 2,1 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 193—195 °C. 72. példa N-Etil-N-b3-[3-(eiil-amir,o)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il]-fenilb{-aceta>nid 7.0 g N-etil-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]acctamidot és 6,0 g 4-etil-3-tio-szemikarbazidot 200 ml etanolban oldunk és 18 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeverék feldolgozását és a termék feldolgozását a 70. példában leírtak szerint végezzük. A terméket dikiórmetan elegyból átkristályosítva 2,1 g sárgaszínű anyagot nyerünk, op.: 171—172°C. 73. példa N-Metil-N-[3-(3-amino-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)-fenil]-propion-amid 6.0 g N-metiI-N-[3-(6-kIór-3-piridazinil)]-propion-amidot és 4,0 tio-szemikarbazidot 200 ml etanolban oldunk és 18 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeverék feldolgozását és a tennék kromatografálását a 70, példában leírtak szerint végezzük. A termék diklór-metánhexánból való átkristályosítása után 2,4 g sárgaszínű poranyagot nyerünk, op.: 190—191 °C. _ 74. példa N-MéÜ-N-b3-[3-(metil-amino)-l, 2, 4-triazolo [4,3-n ] pindazin-6-il]-fenilb, -propionamid 5.0 g N-metil-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenil]propionamidot és 3,8 g 4-metiI-tio-szemikarbazidot 200 ml etanolban oldunk és 18 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeverék feldolgozását és a tennék kromatografálását a 70. példában leírtak szerint végezzük. A terméket diklórmetán-hexán-eiegyből átkristályosítva 0,9 g sárga poranyagot nyerünk, op. : 212—213 °C. 75. példa N-Metil-N-b3-[3-(etil-amino)-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b] piridazin-6-il]-fenil\\-propionamid 5.0 N-meti!-N-[3-(6-klór-3-piridazinil)-fenH]propionamicíot és 4,3 g 4-etil-3-tio-szemikarbazi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
