196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 zin-6-iJ)-fenil]-formamid és 0,56 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 250 ml dimetil-formamid keverékét a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk, amikoris 1,72 g, cím szerinti terméket nyerünk fehér poranyag formájában, op.. 207— 210 °C. 52. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)-fenil] -formamid Az 51. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a metil-jodid helyett 0,92 ml etil-jodidot alkalmazunk. A kapott termék 1,76 g, cím szerinti vegyület sárga kristályos anyag formájában, op.: 156-61 °C. 53. példa I-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)fenil]-2-pirrolidinon 2,0 g 3-metil-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 400 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 1,7 ml diizopropil-amint és 1,0 ml 4-kiór-butiriI-kloridot és a kapott oldatot 12 órán át keverjük. Ezután 200 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük, 150 ml-es diklór-mctán adaggokkal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és szárítás után vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 200 ml dimetil-formamidban oldjuk és hozzáadunk 2,0 g kálium-karbonátot. A kapott oldatot 80°C-on 12 órán át melegítjük, majd 200 ml vízbe öntjük, 150 ml-cs diklór-metán adagokkal többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (300 g szilikagél, diklór-metánmetanol 97:3). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot diklórmetán-hexán elegyból átkristályosítjuk. Ily módon 1,67 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op. : 235 —237 °C. 54. példa l-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)fenil]-2-piperidinon Az 53. példánál leírtak szerint járunk cl, azzal a különbséggel, hogy 4-klór-butiril helyett 1,26 ml 5-klór-valeril-kloridot alkalmazunk. A kapott termék 1,26 g, cím szerinti vegyület, op.: 204— 207 °C. 55. példa N-(I-Metil-etil)-3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il) 5,0 g 3-metil-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint és 2,5 ml acetont 250 ml metanolban oldunk és hozzáadunk olyan mennyiségű sósavgázt, hogy a pH értéke 6 legyen. Az így kapott oldathoz ezután 2,5 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, az oldatot 12 órán át keverjük, miközben a pH értékét a fenti 6-os értéken tartjuk periodikus sósavgáz-adagolással. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátra öntjük, az oldatot többször 150 ml-es diklór-metán adagokkal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük és kromatografáljuk (500 g szilikagél, dilór-metán-metanol 97:3) és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betömenyítjük és a visszamaradó szilárd anyagot diklórmctán-hcxán cicgyből átrkistályosítjuk. Ily módon 5,1 g sárgaszínű kristályos anyagot nyerünk, op.: 157 —159 °C. 56. példa N-(J-Metil-etil)-N-3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3- b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamid 2,0 g N-(l-mctíI-ctil)-N-3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilint és , 43 ml diizopropil-etil-amint 200 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 0,6 ml acctil-kloridot, akapott oldatot 12 órán át keverjük, 200 ml vízbe öntjük, majd 150 ml-es diklór-metán adagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot kromatografáljuk (300 gszilikagcl, diklórmetán-metanol 97:3), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó kristályos anyagot diklór-mctán-hexánból átkristályosítva 0,72 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 197—200°C. 57. példa N-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-butiramid 6,0 g 3-mctil-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint és 5,1 ml diizopropil-etil-amint 500 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 3,1 ml butiril-kloridot és a kapott oldatot 12 órán át keverjük. Ezután 200 ml vízbe öntjük, 150 ml-es diklór-metán adagokkal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a visszaramadó szilárd anyagot kromatografáljuk, (500 g szilikagél, diklór-metán-metanol 95:5), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyag diklórmetán-hexán elegyból való átkristályosítása után 5,58 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 195 —198°C. 58. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-butiramid 2,0 g N-[3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fcnil]-butiramidot 0,32 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió), 0,41 ml metil-jodidot és 200 ml dimetil-formamidot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk, amikoris 1,45 g, kívánt terméket nyerünk fehér kristályos anyagformájában, op.: 140—143 °C. 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
