196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot diklórmetán-hexán elegyből átrkistályosítjuk. Ily módon 2,5 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 178—181 °C. 44. példa N-Etil'2,2-dimetil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)fenil]-propion-amid A 43. példában leírtak szerint járunk cl, azzal a különbséggel, hogy a metil-jodid helyett 1,2 ml ctiljodidot alkalmazunk. Adiklór-metánosextrakcióbói visszamaradó anyagot a 43. példában leírtak szerint kromatografáljuk, majd díklór-mctán-hexánból átrkistályosítjuk, amikoris 1,85 g, cím szerinti terméket nyerünk, fehér kristályos anyag formájában, op.: 168 —170 °C. 45. példa N-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo (4,3-b] piridazin-6- il)-fenil]-karbaminsav-etil-észler 10,0 g 3-metil-{3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint 1,5 liter diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 4,7 ml klór-hangyasavas-etil-észtert cs 8,9 ml düzopropil-etil-amint, a kapott keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban 500 m! térfogatra betöményítjük, szűrjük és a szilárd anyagot 200 m! diklór-metánnal mossuk. Ebból 11,4 g halványszínű poranyagot nyerünk, op.: 230-235°C. 46. példa N-Me$i!-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazín-6-il)-fcnil]-karbaminsav-etil-észter 1,5 g [3-(3-meti!-l, 2,4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-ii)-fenil]-karbaminsav-etil-észter 0,29 nátriumhidrid (50%-os olajos szuszpenzió) és 150 ml dimctil-formamid keverékét argonatmoszférában 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,38 ml metil-jodidot. A kapott keveréket a továbbiakban még 1 éjszakán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és 150 mí-es diklór-metán adagokkal extraháljuk. Áz extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (300 g szilikagél, diklór-metán-metano! 97:3), a kívánt termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó szilárd anyagot diklór-mctánhexánból átkristályosítjuk. Ily módon 1,25 g szürke- és fehér poranyagot nyerünk, op.: 146-149 °C. 47. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]pirida- Z.in-6 il.)-fenil]-kurbaminsav-etil-észter A 45. példában leírtak szerint járunk cl, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 0,48 ml etil-jodidot alkalmazunk. A diklór-metános extrakció bepárlása után visszamaradó anyagot a 46. példában leírtak szerint kromatorgrafáljuk, majd diklórmctán-hcxán elegyből átkristályosítjuk, amikoris 1,3 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 132—135 °C. 48. példa N-Metil-N-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-anilin 13,5 g N-metil-N-[3-(3-metiI-l, 2, 4-triazolo (4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamidot és 10 g káliumhidroxidot 500 ml etanolban elkeverünk és visszafolyatás mellett 12 órán át melegítjük. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot 200 ml telített sóoldat és 300 ml diklór-metán között megosztjuk, a vizes réteget 150 ml-es diklórmetán adagokkal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot diklórmctán-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 11,66 g sárga kristályos anyagot nyerünk, op.: 223 — 226°C. 49. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-J, 2, 4-triazolo [4,3-b] piri. dazin-6-il)-fcnil]-3-oxo-butinamid 2,0 g N-metil-3-(3-mctil-l, 2, 4-triazolo (4,3-b] piridazin-6-il)-anilint cs 2,14 diketént 250 ml vízmentes toluolban elkeverünk és visszafolyatás mellett 2 napon át melegítjük. A kapott oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml diklór-metán és 200 ml víz között m egosztjuk, a vizes réteget 150 ml-es diklór-metán adagokkal többször extraháljuk, a szerves fázist cs az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (300 g szilikagél, diklór-metán-metanoi 97:3) és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot diklórmetán-hexáncícgybói átkristályosítva 1,15 g halvány-színű kristályos anyagot nyerünk, op.: 138—141 °C. 50. példa N-[3-(3-Metil-J, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6- il)-fen il]-formamid 5,53 ml ecetsav-hangyasavanhidridhez 250 ml diklór-metánt, majd 10 g 3-metil-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint adunk, a kapott oldatot 12 órán át keretjük, majd 1 liter 9:1 arányú diklórmetán-metanoi eleggyel hígítjuk. Az oldatot ezután telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot diklórmctán-mctanolból átkristályosítjuk, amikoris 6,7 g szürke- cs fehér színű poranyagot nyerünk, op.: 265 —268 °C 51. példa N-Mctil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-formamid 2,5 gN-[3-(3-metil-l, 2,4-triazolo [4,3-b] pirída-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
