196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 (96 209 2 A találmány tárgya eljárás új N-szubsztituált-N[3-(l, 2, 4-íriazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-al. icán-amidok-, -karbamátok és karbamidok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szorongás-ellenes vagy anti-epilcktikus, nyugtató-hipnotizáló és vázizom-lazító hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új vegyületeket az (í) általános képlettel újuk le, amely képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, amino-, 1—3 szénatomos mono-alkilamino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikSoalkii-, 1—4 szén atomos alkoxi-, (1—3 szénatomos) alkil-amino-, di (1—3 szénatomos) alkil-amino-(CH2)n-csoport, amely képletben n jelentése 0—2 közötti egész 'vgzáiri, vagy CH3—GO-CH2—csoport, és R^ jelentése 1-^4 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos álkénil-, -CH2C=CH, 3—6 szénatomos cikloalkil-metil- csoport, vagy R2 és R3 együtt 1,3-propilén- vagy 1,4-butilén-csoportot alkot. Az (I) általános képletben R, jelentése előnyösen 1—3 szénatomos alkil-, R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben R, jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletnek megfelelő (1) képletű vegyületet, amelyben R2 és R3 jelentése a fenti és R, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, az A rakcióvázlat szerinti állítjuk elő. Az A reakcióvázlat értelmében a (2) képletű 3-klór-6-(3-nitro-fenil)-piridazint formil-hidrazinnal (R, = H) vagy alkanoil-hidrazinnal (R, = 1 — 3 szénatomos alkilcsoport) reagáltatjuk, visszafolyatás mellett n-butanolban, amikoris (3) képletű 6-(3-nitro-femí)-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazint nyerünk (J. D. Albringhtés munkatársai, J. Med. Chem., 24., (1981), 592). A nitrocsoport redukálását aminocsoporttá ismert eljárások szerint végezzük, (Tetrahedron Letters, 25, (1984), 839 vagy 25, (1984) 3415) vagy katalitikus úton is redukálhatjuk, 10%-os palládiumkatalizátor jelenlétében 6,8—27T04 Pa hidrogénnyomáson, alkalmas oldószer, így például trifluor-ecetsav jelenlétében. A kapott (4) képletű 6-(amino-feni!)-l, 2, [4-triazolo 4,3-b] piridazint ezután a találmány szerinti al5 eljárás értelmében R2-karbonil-kloriddal, alkánsavanhidriddel vagy dialkil-dikarbonátta! reagál tatjuk és a kapott (5) képletű vegyületet ezután bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében R3-halogeniddel reagáltatva nyerjük a találmány szerinti olyan (1) képletű vegyületeket, amelyekben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése a fenti, kivéve az R, = metilcsoport jelentést. Az utóbbi csoportot tartalmazó acetiíamino-vegyüleíek közül az (5) képletűek ismertek, ezekből R3-halogeniddel állíthatók elő az a2, eljárás értelmében az új, megfelelő (1) képletű vegyületek. A b) eljárás szerint ey (4) általános képletű 3-ami no-fenil-származékokat egy 4 vagy 5 szénatomos m-halogén-alkán-karbonsav-kloriddal reagáltatunk. Más eljárás szerint c) eljárás az (1) képletű vegyületet, amelyben, R.,, R2 és R3 jelentése a bevezetőben megadott, úgy is előállíthatjuk, hogy (6) képletű N-[3-(6-k!ór-3-piridaziniI)-fenil]-alkánamidot formil-hidrazinnal, alkanoil-hidrazinnal, tio-szemikarbaziddal vagy 4-alki!-3-tio-szamikarbazidda! reagáltatok, alkalmas odószerben, így például etanolban vagy n-butanolban. A (6) képletű kiindulási vegyüíet előállítását a B reakcióvázlatón szemléltetjük. Alacsony forráspontú oldószerben, így például etanolban a (7) képletű nyíltláncű származék képződik. Ezt a vegyületet ezután magasabb forráspontú oldószerben való melegítéssel, vagy ecetsavban vagy inert oldószerben oldott Lewis savban való melegítéssel ciklizáljuk. Ha (6) képletű 3- klór-piridazint 3-tio-szemikarbaziddal reagáltatok, a reakciót előnyösen alacsony forráspontú oldószerben, így például etanolban végezzük és a kapott (7) képletű vegyületet (X = S és R, = NH2) izolálás után jégecetben ciklizáljuk, amikoris olyan (1) képletű vegyületet nyerünk, amelyben Kijelentése aminocsoport. A B reakcióvázlat értelmében a (8) képletű ó-(3-nitro-fenil)-3 (2H)-piridazinont kémiai vagy katalitikus redukcióval (10%-os szénhordozós palládium) redukáljuk, majd a kapott (9) képletű vegyületet 1—6 szénatomos alkánsavkloriddal vagy -anhidriddel reagáltatva (10) képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport. Ha a (9) képletű vegyületet 1—6 szénatomos klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, olyan (10) képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkioxi-csoport. A (10) képletű vegyületet foszfor-oxikloriddal reagáltatva (11) képletű 6-klór-piridazint nyerünk. E vegyületbe az R3 csoport bevitelét a NHCOR2 csoport nitrogéhatomjára úgy végezzük, hogy először nátrium-hidriddel a HNCOR2 csoport anionját alakítjuk ki, majd ezt reagáltatjuk valamely R3-haSogeniddel. Olyan (1) képletű vegyületeket, amelyeket R, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, a C reakcióvázlat szerint is elő állíthatunk. (d, eljárás). A C reakcióvázlat értelmében a (12) képletű 6-[3-(N-alkil-arnino)-fenil]-l, 2, 4-triazolo [4,3-b) piridazint alkil-izocianáttal, alkánsavkloriddal, kiór-hangyasav-alkii-észterrel, dialkil-karbamoilkloriddal, alkán-savanhidriddel vagy dialkil-díkarbonáttal reagáltatva (1) képletű vegyületet nyerünk, amelyben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport. Más módszer szerint a (2) képletű 3-klór-6-(3- nitro-fenii)-piridazint redukáljuk, amikoris (13) képletű 3-klór-6-(3-amino-feniÍ)-piridazint nyerünk, amelyet a D reakcióvázlat szerint alakítunk olyan találmány szerinti vegyülettá, amelyben R, = hidrogénatom vagy alkilcsoport. A D reakcióvázlat értelmében a (13) képletű vegyületet alkánsavkloriddal, alkánsavanhidriddel, dsalkil-dikarbonáttal, klór-hangyasav-aíkílészterrel, ah il-izocianáttal vagy dialkil-karbamoilkloriddal reagáltatva nyeljük az (5) képletű alkánamid-karbamátokat vagy -karbamidokat. Az R3 csoport bevitelét N-aikilezéssel végezzük bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületnek a központi idegrendszerre való hatásuk van, nem toxikusán és így előnyösen alkalmazha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
