196207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-etoxi)-metil-guanin előállítására
1 196 207 2 734 (1946)] és 0,03 g p-tanolszulfonsavat 40 ml száraz toluolban oldva keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtó alatt forralunk. Ezután az clegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 150 ml benzolt adunk, a szuszpenziót keverés közben forráspontig melegítjük, és üvegszűrőn forrón megszűrjük. A szűrőn maradó anyag 2 g (44%) cím szerinti termék, azaz olyan (I) általános kepletű vegyület, amelyben R, R' és R, jelentése acctilcsoport. A terméket toluolból átkristályosítjuk, olvadáspontja: 97—99 °C. Elemzés a ClgH21N509 összegképlet alapján: m/e = 451. ‘H-NMR (CDClj, 6TMs): 2,05 (s, 3, Ac); 2,12 (s, 3, Ac); 2,35 (s, 3, Ac); 2,75 (s, 3, NAc); 3,69 (m, 2, CH, Q); 3,4 (m, 2, CH, O); 5,5 (s, 2, NCH,); 6,87 (dd, 2, CH); 7,84 (s, 1, Hg). 6. példa [Di (izobiiliril-oxij-glioxálj-ff^-acciil-guanin) adduktum előállítása B módszer: 1,26g(ÏI) általános képlctű vegyületet — amelyben R és Q hidrogénatomot, és R2 acetilcsoportot jelent — 25 ml száraz piridinben szuszpendálunk, és 2,5 ml izovajsavanhidrid hozzáadása után éjszakán át keyerjük. Ezután a piridint lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és előbb 40 ml vízzel, majd egymás után háromszor egyenként 20 ml 5%-os náírium-hidrogén-karbonáí oldattal, végül 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. így 1,55 g nyersterméket kapunk, amelyhez 50 ml 50%-os etanolt adunk, és 1 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és kis térfogatú etil-acetátot adunk hozzá. így 1,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, azaz azt a (II) általános képlctű vegyületet, amelyben R jelentése —CQCH(CH3), csoport, Rt acetilcsoporiot és Q hidrogénatomot jelent, olvadáspont: 171—172 °C. Élezés a C17H2iN506 összegképlet alapján; m/e = 391. 'H-NMR (CDClj, ó^s): 1,16 (s, 3, CHCH3)2); 1,25 (s, 3, CH (CH3),); 2,53 (m, 2, CH (CH,)2); 2,8 (s, 3, NAc); 6,7 (dd, 2, CH); 8,15 (s, 1 Hg). 7. példa 9-(2-Acetoxi-etoxi-metil)-(N2-acetU-guanin)-[di (izobu.tiril-oxi)-glioxál] adduktum előállítása 200 mg (íl) általános képlctű vegyületet — amelyben R—COCH (CH3)2 csoportot, R, acctilcsoportoí és Q hidrogénatomot jelent — hcxamctil-diszilazánban oldva, katalitikus mennyiségű ammónium-szulfát jelenlétében 5 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. Eközben a kiindulási anyag feloldódik, és egy (II) általános képlctű szililczctt terméket kapunk, amelyben R jelentése —COCH (CH3)2. R, acetilcsoportot és Q Si (CH3)3 csoportot jelent. Az oldószer feleslegének lepárlása után kapott maradékot 15 ml száraz benzolban oldjuk, és 180 ml higany (Eí)-bromidot és 100 mg BrCH, OCH, CH, O Ac vegyületet [Robin, M. J. és munkatársai: Can. J. Chcm. 60, 547 (1981)] adunk hozzá. Ezután az clcgyct éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatott kétszer mossuk 10 ml 20%-os káüum-jodid oldattal, utána kétszer 10 m! vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárííjuk, és bcpároljuk. így 210 mg habszerű nyersterméket kapunk, amelyet 10 g szilikagélen kromatografálva jutunk a cím szerinti (I) általános képletű vegyülethez, amelyben R -COCH (CH3)2 csoportot, és R, és R' acetilcsoportot jelent. A hozam 120 mg. ‘H-NMR (CDClj, fcros): 1,11 (s, ó, Ch (CH3),; 1,25 (s, 6, Ch (CHj),; 2,06 (s, 3, Ac); 2,8 (s, 3, NAc); 3,7 (m, 2, OCH,); 3,76 (m, 2, OCH,); 5,5 (s, 2, NCH, O); 6,85 (dd, 2, CH); 7,89 (s, 1 Hg). 8. példa 9-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-guanin (acyclovir) előállítása 1 g (1) általános képletű vegyületet — amelyben R, R' ás R[ jelentése acetiicsoporí — 10 ml 59%-os mctii-amin-oldatban oldunk. A rcakcióclegy exoterm módon felmelegszik, és feltisztu!. iizután 15 percig forró vízfürdőn melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert és a metil-amin feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 10 ml etanolt adunk, és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 15 m! metanolt adunk, utána a metanolt dekantáljuk, és a maradékot víz és metanol elegyébói átkristályosítjuk. így 400 mg (81%) hozammal kapjuk a cím szerinti, azaz (ÍV) képletű vegyületet, olvadáspontja: 264 —266°C, m/e = 255. ‘H-NMR (DMSO-dfi), óDSS); 3,49 (m, 4, OCH,); 4,96 (s, 1, OH); 5,4 (s, 2. NCH,0); (s, 2, NH2); 7,84 (s, i Hg). 9. példa 9-(2-Ilidroxi-etoxi-metil)-guanin (acyclovir) előállítása 5 g (0,075 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk vízben, majd az oldathoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 4,51 g (0,01 mól) 9-(2-acctoxi-metil)-diacetil-glioxál-N2-accíil-guanin adduktumot adunk. 10 perc múlva a rcakcióelegy feltisztul, ezután a hőmérsékletet 30°C-ra emeljük. A rcakcióelegyet 25—30°C hőmérsékleten, további 5 órán át, kevertetjük. A rcakcióelegyet ezután 5—10°C hőmérsékletre lehűtjük, és a pH értékét 7-rc beállítjuk 10 iömeg%-os sósavoldattal. A rcakci íclegyet további két órán át kevertetjük, leszúrjuk cs vízzel mossuk. A szüredéket egy lombikba helyezzük, amibe 60 rnl vizet, 0,2 g aktívszenct is beadagolunk, és az oldatott 15 percen át az oldat forráspontján melegítjük, majd forrón leszűrjük. A szűrletct egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szüredéket 10 ml vízzel, majd 10 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
