196207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-etoxi)-metil-guanin előállítására
196 207 2 A találmány szerinti új eljárással a (IV) képletű 9-(2-hidroxi-etoxi)-metil-guanint (generikus nevén: acyclovir) úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű NJ-szubsztituált guaninszármazékot — ahol ........ ... 5 Rí jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, Q jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport — glioxál-hidráttal, szobahőmérsékleten, vízmentes közegben kondenzálunk, majd egy kapott (II) általános képletű vegyülctet 10 — ahol a képletben R és Q jelentése hidrogénatom cs Rj jelentése a fentiekben megadott — 2—^ szénatomos alkánkorbonsavval vagy annak re* akcióképes származékával, acilczünk cs kívánt esetben a 9-es helyzetű nitrogénatomos védőcső- í 5 portot alakítunk ki, ezután a kapott olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R, jelen-' tése a fentiekben megadott, R jelentése 2—5 . . széhatomos alkanoilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoil- vagy védőcső- r20 port, egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és A jelentése 2—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy halogénatom — kondenzálunk aromás vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben, egy kata- 25 lizátor jelenlétében, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és R' és R, jelentése a fentiekben megadott — bázisos körülmények között hidrolizálunk. 30 Az acyclovir jó! ismert, vírusfetózések leküzdésére alkalmas gyógyszer (egy védjegyzett neve például a Zovirax) [Schafer H. J. és munkatársai: Nature (London) 272, 583 (1978)]. A technika állásából ismertek N—9 helyettesi- 35 tett purinszármazékok előállítására vonatkozó eljárások. A 2539963. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban és a 623586. számú svájci szabadalmi leírásban 6-klór-purinok és BzOCH2 CH2OCH2Cl — ahol Bz jelentése ben- 40 zoilcsoport — reakciójával alakítják ki a kívánt helyettesítést. A 623587. számú svájci szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertet, amelynek során a guanint szililezik, majd a védett guanint N-alkile-; zik BzOCH2 CH2OCH2Cl-el - ahol Bz jelentése a 45 fentiekben megadott — és a védócsoportot utólag eltávolítják. Ugyancsak szililcsoportta! védett guaninból és dioxalánból kiinduló eljárást ismertetnek a 506094 és 513135. számú spanyol szabadalmi leírásokban. Az 59 80 685. számú japán szabadalmi 50 leírásban olyan eljárást ismertetnek, ahol N-acetil-guanint és AcOCH2OCH2CH2OAc rcagáltatnak, majd kromatográfiás módszerrel a kapott terméket szétválasztva N,9 és N,7 alkeni! guaninszármazékotkapnak. 55 A találmányunk szerinti eljárásban a purinváz pirimidin részén alakítunk ki védócsoportot, biztosítva ezáltal, hogy a helyettesítés a kívánt helyen történjen. A találmányunk szerinti eljárásban kiindulási 60 anyagként alkalmazott (V) általános képletű N2- t helyettesített guaninszármazékok előállítását Hré- - banecky és társai ismertetik a következő irodalmi helyen: Nucleic Acid Chemistry, I. Rész, 13. oldal, kiadó: L. B. Townsend és R. Stuart Tipson. 65 Az (V) általános képletű vegyületeket — ahol Rj jelentése acctilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, vagy acetilcsoport — glioxál-hidráttal kondenzálunk, vízmentes közegben, szobahőmérsékleten. Ha az (V) általános kcplctű vegyületben R és Q jelentése acctilcsoport, 1 mól N2,9-diacetil-guaninhoz általában 3,5—8,0 mól glioxál-monohidrátot alkalmazunk. Egy kapott (II) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, megfelelő savanhidriddel, piridinben acilezünk, majd az így kapott (II) képletű közbenső terméket, amelyben R jelentése előnyösen acctilcsoport vagy izobutirilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és A jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, Scnkus, M. által a J. Am. Chem. Soc. 68, 734 (1946) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő és azokat, amelyek képletében A jelentése halogénatom és R' jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, Robin M. J. cs munkatársai által a Can. J. Chem. 60, 547 (1981) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületckkel lejátszódó kondenzációját toluolban hasonló aromás oldószerekben, vagy diklór-inctánban vagy ahhoz hasonló halogénezett szénhidrogénekben végezzük. E reakciót lejátszathatjuk toluolban, 110°C hőmérsékleten, ha az A kilépő csoport acetoxicsoport; vagy szobahőmérsékleten, díklór-ctán oldószerben, ha az A kilépő csoport halogénatom. E reakcióhoz katalizátorként például p-toluolszulfonsavat, alumínium-kloridot, ón (lV)-tetrakloridot vagy higany (Il)-bromidot alkalmazhatunk. A kapott (I) általános képletű vegyületeket bázisos körülmények között, előnyösen 50%-os vizes mctil-amin-oldat vagy 1-mólos nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás folyamán kapott (I) és (II) általános képletű közbenső termékek új vegyületek. Az (I) általános képletben R előnyös jelentése acetil- vagy izobutirilcsoport. A találmányunk szerinti eljárással készült (I) általános képletű vegyületek elkészítésével az acyclovir előállításához alkalmazott kiindulási termék (N2,9-diacctil-guanin) aromás oldószerekben, és különösen halogénezett alifás oldószerekben való oldékonysága és reakciósebessége megnőtt. Ennek következtében a találmány szerinti eljárás az eddig ismert eljárásoknál előnyösebben alacsonyabb hómerséketen és gyorsabban megy végbe. Növekedett továbbá a (II) általános képlctű vegyületek kondenzációs reakciójának a szelektivitása — előnyösen a 9-es helyzetben — és ennek következtében a rcakció-összhozamok magasabbak (a IV képletű termék kitermelése 30%-os V általános képletű kiindulási anyagot alkalmazva). A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példában részletesen ismertetjük. 1. példa W-,9 (7)-diacetil-guanin előállítása 152 g guanint 800 ml N-metil-2-pirrolidon és 250 "V
