196206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyzetben szubsztituált telfillinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 206 2 A találmány tárgya eljárás aradrencrg blokkoló hatású új, 7-helyzetben szubsztituált teofillinszármazékok előállítására. Farmakológiailag érdekes teofillinszármazékok már régóta ismertek. Például, teofill-alapvázzal rendelkező készítményeket alkalmaztak asztma vagy keringési megbetegedések kezelésére. A 71738 B1 sz. európai szabadalmi leírás olyan, 7-helyzctben alkilcsoporttal szubsztituált teofilinszármazékokat ismertet, ahol az alkiícsoportok piperidinböl származtatott szubsztituensekke! rendelkeznek. Erre példaképpen a 7-{2-[4-(p-fluorbenzoil)-pjpeidino]-etil}-teofillint említik meg. Az említett teofillszármazékok viszonylag széles és nem specifikus hatásspektrummal rendelkeznek. Az ismert vegyiiletck hisztamin-, szerotonin- és bradikinin-antagonista, vérnyomás-csökkentő, antianafilaxiás, valamint ß-adrenerg-stimulälö tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezért ezeket migrén-ellenes szerek, broncholitikus, anti-allergiás, gyulladást csökkentő, fájdalomcsökkcníó és magas vérnyomás elleni szerek hatóanyagaként alkalmazzák. Ezen vegyiiletek széles hatásspektruma annyiban előnyös, hogy sokoldalúan alkalmazhatók, ez viszont másrészt hátrányos is, mivel a hatás kevéssé specifikus és így nem szándékolt mellékhatások is jelentkezhetnek. Ebben a vonatkozásban érdeklődésre tarthat számot, hogy a fentiekben említett vegyiiletek tipikus képviselői határozott gátlóhatást fejtenek ki a szerotonin neuro-közvetítő tekintetében. A technika állását tekintve, a találmányunknak az volt a feladta, hogy olyan új vegyiiletek, illetve gyógyszerek előállítási eljárását dolgozza ki, amelyek szelektív aradrenerg blokkoló hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képlctű teofillszármazckok — a képletben R jelentése hidrogénatom és n értéke 2 vagy 3 — megfelelnek a célkitűzésnek. Az említett vegyiiletek önmagukban vagy gyógyszercszetilcg elfogadható suvadd íciós só alakjában is alkalmazhatók. Az új teofillinszármazékok határozott aradrencrg blokkoló hatással tűnnek ki, amely hatást kvalitatívc fenilefrin elleni különösen erós antagonizmussal igazoltuk, cs amely kvantitatívc a legerősebb ismert aradrenerg blokkoló hatóanyagának, a Pracosin hatóanyagáénak felel meg. Egyidejűleg a szerotonin — antagonista hatás vizsonylag kicsi és így az aradrcnerg blokkoló hatás szelektív. Ez az eredmény a 71738 B1 sz. európai szabadalmi leírás Sgd 144 — 80 és Sgd 195—78 kódjelű vegyiiletek egyértelmű szerotoningonista hatását tekintve, éppen a szerkezeti hasonlóság miatt meglepő. A találmány szerinti vegyiiletek említett farmakológiái hatásai az új vegyületeket szelektív hatású vérnyomáscsökkentő szer hatóanyagául predesztinálják. A találmány szerinti új vegyületeket ügy állítjuk elő. hogy teofiüinböl kiindulva, először egy 1,4-dihalogén-bután-nal-, illetve 1.5-dihalogcn-pcntánnal, vagy egy megfelelő toziláttal reagáltatunk, majd 4-(p-fluor-benzoil)-piperidinnel aminálunk. Az említett rcakciósorrend önmagában ismert az Arzneim—Forsch. 27, 5. és ezt követó oldalain (1977) szereplő szövegrészből. Eltérő kilépő csoporttal rendelkező buti!-, illetve pcntilszármazckok alkalmazásával az első rcakciolcpcs, a tcofillin alkilczcscnck szelektivitása elősegíthető, mivel ebben az esetben csak kevés ditcofillin-butánt, illetve diteofiüin-pentánt kapunk. Az előnyben részesített difunkciós bután-, illetve pcntánszármazékok köze az 1,4-dibróm-bután, 1,1-bróm-bután, 1,5-dibróm-pentán és az 1,5- brőm-klór-pcntán tartozik. Az első reakdólepes számára alkalmas oldószer a dime til-formamid, amelyhez adott esetben valamilyen szervetlen bá2is, így kálium-karbonát is hozzáadható. Elegendően reakciókepes bután-, illetve pentánszármazek alkalmazása esetén 30 és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozhatunk. A kapott (IV) általános képlctű közbenső terméket, amelyben Th jelentése teofilíin-maradek, R jelentése a fenti, n értéke a fenti és Hal jelentése halogénatom, 4-(p-fluor-benzoii)-piperidinne! reagáltatjuk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, oldószer alkalmazása nélkül, vagy oldószer jelenlétében (például víz jelenlétében) hajthatjuk végre. Amennyiben oldószert nem alkalmazunk, úgy a kiindulási anyagokat addig tartjuk a keverék olvadáspontjának hőmérsékletén, míg a reakcióelegyból periodikusan vett minták vékony rétegkróm atográüa segítségével végzett ellenőrzésénél felismerhető, hogy a reakció lényegében befejeződött. Ennek során a lehasított hidrogcn-halogcnid megkötésére előnyös protonakceptort alkalmazunk, például kálium-karbonátot, vagy a kiindulási anyagként használt piperidinszármazékot. L példa 7-{4-[4-(p-Fluor-benzoil)-piperidino]~butil}teofillin (Sgdl-85) 45 g tcofillint, 145 ml N,N-dimetil-formamidot, 34,6 g kálium-karbonátot és 59,4 g dibróm-butánt 1 literes íivcglombikban 35 °C-ra melegítünk, Az így kapott szuszpenziót 6 órán át 35 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 270 ml vizet adunk és a keveréket 4 °C-on hűtőszekrényben éjszakán át állni hagyjuk. A kapott kristályokat a folyékony fázistól vákuumszűréssel elkülönítjük, 60 ml vízzel mossuk és szűrőn tartós vákuumban szárítjuk. Miután ebben a kiviteli példában a drágább, de szelektívebb 1,4-bróm-klór-bután helyett a dibrómszármazékot alkalmaztuk, a kívánt 7-(4-brőmbutil)-teofillin mellett kevés diteofdlin-butání is kapunk. Anyers7-(4-bróm-butil)-teofillin tisztítására a kristályokat 400 ml etanollal felvesszük és keverés közben 50°C~ra melegítjük. A keverést 50°C-on 20 percen keresztül folytatjuk. A még meleg szuszpenziót leszűrjük és etanollal mossuk. Az így kapott, szűrt etanoíos oldatot szárazra pároljuk és a visszamaradó szilárd terméket összekeverjük 150 ml n-hexánnal. A szuszpenzió mosása után a folyékony fázist mégegyszer leszúrjuk és a visszamaradó kristályokat 50 ml n-hcxánnal mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
