196206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyzetben szubsztituált telfillinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 106 206 2 A tisztított termék olvadáspontja 96°C. A kapott anyag fehér, porszerű termék, mennyisége 27.4 g. Ezután a 7-(4-bróm-butil)-teofillint 4-(fluorbenzoíl)-pipcridinnel rcagáltatjuk. Erre a célra 28.4 g 4-(fluor-benzcil)-piperidint oldunk 900 ml körülbelül 55°C-os meleg vízben, 1 literes üveglombikban. Keverés közben 0,7 g aktív szenet adunk hozzá. Az aktív szán leszűrése után világos sárga oldatot kapunk, amit 2 literes üvcgíombikba viszünk át, majd keverés közben 20,1 g káliumkarbonáttal és 30 g 7-(4~bróm-butii)-teofi!linnel elegyítünk. Ezt követően a reakcióelegyet 100°C- ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Körülbelül 50°C-ra végzett lehűtés után a reakcióclegyhez 250 ml izobutil-mctil-kctont adunk. A fázisok szétválása után az alsó vizes fázist elkülönítjük a felső, szerves fázistól. A szerves fázist szárítás céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott szilárd terméket pctrolctcrrel felvesszük és a szilárd anyagot a szuszpcnzióból vákuumszűréssel ekülönítjük. 21 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket kovasavgéíen kloroform cs metanol, mint futtatószer (9:1) alkalmaival oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és végül metanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon a címben megadott vegyüld 13 g mennyiségét kapjuk, igen tiszta alakban, olvadáspont 137 °C. 2. példa 7- [5 [4-(p-Fluor-benzoil)-piperidino]-pentií]teofillin (Sgd-2-85) Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 59,4 g 1,4-dibróm-bután helyett 63,3 g 1,5-dibróm-pentáint reagáltatunk íeofilinnel. Kromatográfiás tisztítás és nyerstermék metanolból való kétszeres átkristályosítása után 99%-os tisztaságban 15,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 125 °C. P # ' Biológiai vizsgálati eredmények A perifériális a,- és etj-adrenerg, valamint az 5-HT2-szerotonerg receptorokra gyakorolt antagonists hatások kimutatására a demedullált patkányok váltak be. (C. Korsatanje et al.: I. Pharm. Pharmacol. 38, 374 (1986)). Ennek megfelelően az új teofiilszármazékok adrenerg recepíorhatásának igazolására is az említett módszerek szerint dolgoztunk. A vizsgálatok során normál vérnyomású, hím V/istar-patkányokat, melyek súlya 150 cs 300 g közötti volt, Barbiturát-narkózis közben, fémszondának a jobb szemüregen keresztül a gerincvelő csatornába való bevezetésével demedulláltunk és mesterségesen lélegeztettünk. A fűtött operációs asztalon fekvő állat artéria carotis-ából folyamatosan regisztráltuk a vérnyomást cs a szívfrekvenciát. Ezen paraméterek stabilizálódása i tán egy, a farokvénában elhelyezkedő knniilön keresztül bóhiszinjckciókat adunk be. vagy 30 (igíkg Phcnylephrinét, vagy 100 pg/kg Serotoninét (5-hidroxi-tritamin, röviden 5HT). A Phcnyleph- I in ennek során, szokásos módon, a-adrenerg-agonistaként szolgál. Az injekciókat az antagonistaként ható vizsgálandó tcofillinszármazékok bizonyos dózisának i.v. injektálása előtt és után adtuk be. Ennek során merjük az Phenylephrin és 5 HT presszor — hatásának gátlását a vizsgálandó teofiiinszármazekok, mint antagonisták által. Minden egyes agonista és minden egyes antagonísta számára dózisonként 3—5 preparációt mértünk ki, mimellett az antagonisták legalább 4 különböző dózisának gátló hatásából kiszámítjuk az EDjo hatásdózist, vagyis azt a dózist, ami szükséges, hogy 50%-os gátlóhatást érjünk el. Ezen mérések eredményeit az 1. Táblázatban foglaltuk össze, éspedig az új teofillszármazékokra (Sgdl-85, előállítva az 1. példa szerint), valamint az EP 71738 B1 európai szabadalmi leírás szerinti Sgd 144—80 cs Sgd 195—78 jelzésű teofillszármazekokra. Mint az az 1. Táblázat adataiból kitűnik, az új teofillinszármazék nagyságrendekkel erősebb antagonista a Phenylephrin vémyomásnöveló hatásával szemben, mint az ismert tcofillinszármazékok, vagyis a vérnyomás csökkentésére lényegesen hatásosabb. Egyidejűleg azonban, és ez döntő, az új tcofillinszármazékok antagonist« hatása Serotoninnal az Sgd 144 — 80-hoz képest csaknem fele akkora és az Sgd 195—78-hoz képest csaknem, hússzor kisebb, úgyhogy az új tcofillinszármazékoknál a Scrotoninhatás károsításának nem kívánt mellékhatása szignifikánsan csökkentett. Az a-adrenerg receptorok blokkolása szelektivitásának mértékéül a kutatásban a Serotonin/Pheylephrin hatásdózisának a hányadosát (vagyis a Serotonin ED*,) (Phenylephrin ED^ hányadost) alkalmazzák. Ezt a hányadost kiegészítésképpen az 1. Táblázatba is beépítettük a teofillinszármazékokra vonatkozóan. Ezek az adatok a2t szemléltetik, hogy az új teofiilszármazékok nagyságrendekkel szelektívebbek c^-adrenoccptorokkal szemben, mint az ismert ß-adrenerg receptorokon ható teofiilszármazékok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
