196203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-amino-piradazino [4',5':3,4] pirrolo-izokinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 203 2 amíno-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 4,0 g (65%), olvadáspontja: 257—258 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-[2-[2-(l-mctil)-pirrolil]-ctil-amino]-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 3,6 g (61%), olvadáspontja: 256—258 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-[2-(l-piperidinil)-ctilamino]-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, kitermelés: 3,6 g (58%), olvadáspontja: 250 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimctoxi-12-(izobutiI-amino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, olvadáspontja: 250 °C; 3.4- dihidro-6,7-dimetoxí-12-(bcnzii-amino)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid, olvadáspontja: 257 °C. 8. példa 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-l2-morfolino-píridazino [4‘, 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin 25 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-12-tion, 200 ml dimetil-acetamid és 6 ml benzil-bromil elegyét szobahőmérsékleten kcveijük. Körülbelül 40 perc elteltével narancsvörös kristályok válnak ki.További egy óra hosszat keverjük a rcakcióelegyet, majd leszívatjuk, mctilán-kloriddal és éterrel mossuk. A kapott 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-12-(benz iltso)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinoiirtt további tisztítás nélkül az 5. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés 53%. Olvadáspontja: 267 °C. Példa a kiindulási vegyületek előállítására: 9. példa 3,4-Dihidro-6,7-dimctoxi-12-(metil-tio)-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinoiin a) 8,25 g l-formil~5,6-dihidro-8,9-dímetoxi-pirrolo [2,l-a]-izokinolin-2-karbonsav-etilésztert és 7 ml hidrazin-hidrátot 40 ml forrásban lévő piridinben 3 óra hosszat keverünk. Lehűlés után szűrjük a kristályos csapadékot, és metanollal mossuk, hogy a rátapadt piridintól megszabadítsuk. A kapott 3,4,1 l,12-íetrahidro-6,7-dimcíoxí-piridazino [4', 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinoiin-12-on analitikaiig tiszta, és minden további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakcióban. Súlya: 7,1 g (kitermelés: 95,4%). olvadáspontja: > 285 °C. b) Az a) pont szerint kapott termék 404 grammját 2,8 piridinben szuszpendáljuk, és ehhez a szuszpenzióhoz állandó keverés közben, szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 302 g foszfor-peníaszulfidot. Miközben a hőmérséklet legfeljebb 60°C-ra emelkedik, sárga oldat képződik. Ebből az oldatból rövid idő múlva narancssárga kristályok válnak le. Ezután a rcakcióelegyet körülbelül 4 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és a kivált kristálykását kiszűrjük. A kristálykását 1 1 víz és 200 ml ctanol clcgyébcn digeráljuk, és Icszívatás mán 60°C-on vákuumban megszárítjuk. A kapott 3,4,ll,12-tctrahidro-6,7-dimctoxi-piridazino [4', 5' :3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolin-12-tion minden további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakcióban. Az analízisre szánt mintát ctanol/diklór-metán elcgyből kikristályosítjuk. Súlya 392 g (kitermelés: 92%). Olvadásponja: 294 °C. c) A b) pont szerint kapott tennék 100 grammját 600 ml dimetil-acctamidban szuszpendáljuk, és ehhez a szuszpenzióhoz állandó keverás közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 ml metil-jodidot. Szobahőmérsékleten 20 percig tartó keverés után narancssárga oldat képződik, amiből további 15 perc múlva narancssárga kristályok válnak ki. A rcakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, a kristálykását leszívatjuk és diklór-metánnal mossuk. Bepárlás és diklór-metános elkevercs után az anyalúgból még egy frakció kinyerhető. A kapott termék NMR spektroszkópiás vizsgálat szerint tiszta, es a végtermékek előállítására további tisztítás nélkül felhasználható, az analízisre szánt mintát dimctil-acetamidbó) átkristályosffjuk. így 99,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 96%). Olvadáspontja: 254’C. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: a) Drazsék 1 drazsémag tartalmaz: hatóanyag 150,0 mg tejcukor 50.0 mg kukoricakeményítő 22,0 mg zselatin 2,0 mg magnézi um-sztearát 1,0 mg 225,0 mg Előállítás: A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményító keverékét a zselatin 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, majd 1 mm lyukbőségú szitán át granuláljuk. A nedves granulátumot 40 °C-on megszárítjuk, majd szitán újból átdörzsöljük. Az így kapott száraz granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük és drazsémagokká préseljük. Az így kapott drazsémagokat a szokásos módon bevonattal látjuk cl, amit cukor, titán-dioxid, talkum és arab mézga vizes szuszpenziójának a segítségével viszünk fel. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsésúly: 200 mg b) Tabletták hatóanyag 100,0 mg tejcukor 40,0 mg kukoricakeményító 44,0 mg oldható keményítő 5,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg 190,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
