196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196 202

2

mennyiségű metanolt tartalmazó etü-acetát-metanol elegyekkel (9:1,3:1 cs 1:1) cluálunk. A címve-, gyülcfct a 3:1 és 1:1 arányú elucnsscl nyert eluátum-frakcióból nyerjük ki, a kérdéses frakciók egyesítést követő bepárlással. Az üveges maradékot éterrel való eldörzsöiés után leszűrjük. 0,41 g (26%) cím szerinti vegyüietet kapunk.

Op.: 183—185 °C

>H~NMR (Mc2SO-d/TFA), ő: 1,25-1,45 (átfedésben lévő t, 6H, J * 7 Hz), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,5—2,8 (m, 2H), 4,05—4,45 (átfedésben lévő q, 4H, J = 7 Hz), 4,8-5,0 (m, 1H), 6,8, 7,2 (AB q, 2H, J = 16 Hz), 7,4, 7,85 (AB q, 4H, J = 9 Hz), 8,6 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).

ÍR (Nujoi): 3500-3000,1730,1635,1605 cnr1.

Számított molekulatömeg a C# HIg N6 Os összegképlet alapján 492. MS (m/c) 492, 290, 94,

84.

B) A cím szerinti vegyület egy másik lehetséges clőáSSításmódja a következő:

Yan és munkatársai módszerével [J. Hét. Chcm., Jó., 541., (1979).)] 7,86 g (0,012 mol) dicti!-(4-bróm-mctií-bcnzolil-glutamát) és trifenilfoszfm felhasználásával trifenil-foszfónium-sót készítünk és ezt kis részletekben, 10 perc alatt hozzáadjuk 0,4 g (0,01 mol) nátrium-hibrid 60%os olajos szyszpcnziójából és 70 ml vízmentes N-mctil-pirrelidinből álló keverékhez. A vörös színű rcakcióclcgyet 1 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Az így in situ készített Wittig reagenshez 2,27 g (0,012 mol)

2,4-diamó-ő-formil-pirido [2,3-d] pirimidint [Baldwin és munkatársai: 1. Org. Chem., 43., 2529. (1978.)] adunk. A kapott keveréket nitrogénatmoszférában 3 hétig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiüáljuk, a maradékot — a trifenil-foszfmoxid eltávolítása céljából — benzollal eldörzsöljük és az így megtisztított szilárd anyagot centrifugáljuk, Az anyagot vízbem szuszpendáljuk, leszűrjük és 200 ml 1:2 arányú kloroform-metanol elegyben oldjuk. Az oldathoz Fíorisilt (10 g) adunk, és a keveréket bepároljuk és a Florisüt átitató maradékot Florissi oszlopra visszük, majd növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó eíil-acetátta! (9:1 —> 1:1) eluáljuk. Az eluátumokat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy azok két anyagot tartalmaznak. A keveréket szilika gélen újra kromatografáljuk (adszorbens: szilika gél; eluensek: kloroform és metanol). A kezdeti eluátum frakciók foszforánt, az ezt követő frakciók 1,7 g (34,5%) cím szerinti vegyüietet tartalmaztak, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 12. A) példában megadottakkal

C) 2,4-Diamino-6-[2-(4-karboxi-fenil)-prop-leniij-pirido [2,3-d] pirimidinből kiindulva cs a

12. Ä) példa szerint eljárva dietiI-{N-/4-[l-(2,4-diamin-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-prop-2-enil]benzoii/-L-giutárnát)-oí állíthatunk elő.

További analóg szerkezetű vegyüietet, a di(tcrc-butil)-}N-/4-[2-(2,4-diamin-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-etcnil]-bcnzoi!/-L-glutamát{-ot állíthatjuk elő 2,2 g (0,0074 mol)‘di-(tcrc-butil)-L-glutamát-hidroklorid és 1,5 g (0,0049 mol) 2,4-diamin-6-[2-(4-karboxi-fenil)-etenil]-pirido [2,3-d] pirimidin reagáltatása útján. 1,3 g (48%) terméket kapunk, amely 300°C-ig nem olvad meg.

TI-NMR (CDCI3/CD3OD), 6: 1,47, 1,52 (2s, 1811),2,0-2,6 (m. 4H). 4,5-7,0 (m, 1H), 6,8 (sz, s, 2H), 7,35, 7,38 (AB q, 4H, J = 9 Hz). 8.38 (s. 1H), 8.5 (s, 1H).

IR (Nujoi): 3350, 3180,1725,1640,1605 cm-1. Számított mulckuiatömcg a CK N6 Os összegképlet alapján 548. MS (m/c) 548,446,290.

13. példa Dieűl-{N-/4-[2-(2-acetamido-4-hidroxi-pirido [2,3-d]pinmidin-6-il) -éten il]-ben zoil!- L-glu tárnát}

1,4 ml N-metil-morfolint tartalmazó 40 ml jéghideg N-metil-pirrolidonban 1,5 g (0,0043 mol) 2- acctamido-4-hidroxi-6-[2-(4-karboxi-fcnil)-etcnil]~psrido [2,3-d] pirimidint oldunk és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 1,72 g (0,0064 mol) fenil(N-fcnil-foszforamido-kioridát)-ot. A reakcióeiegyet 30 percig 0°C-on keverjük, majd 1,53 g (0,0064 mol) dietil-(L-glutamát)-hidrokloridot adunk hozzá. Az clegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 1 n vizes nátnum-karbonát-oldatta! cldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml kloroformban oldjuk, az oldatot izzított magnézium-szulfáttal vízmentes‘tjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilika gélen kromatografáljuk (chiens: kloroform és metanol 95:5 arányú elegye). 1,52 g (66%) cím szerinti vegyüietet, vagy más néven dictil-(2-acctil-5,10-dldeaza-9,10-didchidro-íólát)~ot kapunk, amely 250°C fölött olvad.

JK—NMR (CDCI3Me, SO-d6), ő: 1,15-1,45 (2t, 6H, J » 6 Hz), 2,0—2^65 (m, 4H),2,3 (s, 3H),

4,0-4,35 (2q, 4H, J - 6 Hz), 4,5-4,75 (m, 1H), 6,7; 6,9 (AB q, 2H, J = 15 Hz), 7,33; 7,84 (AB q, 4H, J *= 9 Hz), 8,25-8,38 (m, 2H), 8,62 (d, 1H, J = 2 Hz), 11,5—12,5 (sz, 2H).

IR (Nujoi): 3320, 3150, 1730, 1680, 1630, 1600 cm-1.

Elcmanalízis a Cr> H^N^O, összegképlet alapján:

számított: C 60,56%, H 5,42%, N 13,08% talált: C 60,26%, H 5,45%, N 12,84%.

14. példa

Diet'd- {N-/4-[l-(2-acetamido-4-hidroxipirido[2,3-d]-pirimidin-6-il)-propcn-2-il]benzoiU- L-glutamát}

0, J 8 g N-metil-morfolint tartalmazó 50 mi N-metil-pirrólidonban 0,2 g2-accíamido-4-hidroxi-6-[2- (4-karboxi-feni!)-prop-l-cnil]-pirido [2,3-d] pirimidint oldunk és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 0,22 gfenil-(N-fenil-foszfor-amido-kloridát)ot. A reakcióelcgyhcz egy órán szobahőmérsékleten való keverés után 0,20 g dietii-(L-glutamát)-ot adunk. Az clegyct egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9