196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

196 202

2

és a maradékot kloroformmal cldörzsöljük. A keveréket szűrjük, a szürlctct csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékból preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (abszorbens: szilika gél; clucns: 5% metanolt tartalmazó kloroform) a terméket kinyerjük. 74,6 mg (25%) cím szerinti vcgyüietet kapunk halványsárga színű, szilárd anyag formájában.

'H-NMR (CDCIj, 250 MHz), fi: 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,11-2,50 (m, 10H), 4,14 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,24 (q, 2H J = 7,1 Hz), 4,75 -4,83 (m, 1H), 6,86 (sz, s, 1H), 7,18(sz,s,lH), 7,57 (d,2H,J = 8,42Hz), 7,84(d, 2H, J = 8,42 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,01 Hz), 8,96 (sz,s, 1H). 10,34 (sz,s,lH).

75. példa

Dief;!-{N-/4-[2-(2,4-dimiuno-piridn [2,3-d] pirimidm-fi-il)-ctil]-benzoill-L-glutamát}

0,9 g dietiI-{N-/4-[2-(2,4-diamino-pii idő [2,3-d]pirimidin-6-il)-ctcnii]-benzoi!/-L-g!utamáí}-ot 40 ml trifluor-ecetsavban, 2,5 g csontszencs palládium katalizátor jelenlétében, S^S-IO5 Pa nyomáson, 24 órán át hidrogénezünk. A reakcióelcgyct ezután celitcn átszűrjük és a szürlctct bepároljuk. A maradékot 30 ml 2 n vizes nátriuni-karbonát-oldattnl cldörzsöljiik, majd vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot szilika gélen oszlopkromatografáljuk. Az chiálást 95:5 arányú kloroform-metanol clcggyc! kezdjük, amely kevés (0,2 g) tetrahidroszármazékot old le, majd 1:4 arányú kloroformmetanol eleggycl eluáljuk a cím szerinti vegyiiletet (0,52 g, 58%), vagy más néven dicti!-{N-/4-[2-(2,4- diamin-5-dcaza-6-pteridil)-etil]-bcnzoi!/-L-glutamát}-ot, amely 200°C fölött olvad.

•H-NMR (Mc,SO-d6), fi: 1,1-1,3 (2t, 6H, J = 7 Hz), 1,8-2,6 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 3.1-3,8 (sz, 5H), 3,9—4,2 (2q, 4H, J = 7 Hz), 4.3-4,5 (m, 1H), 7,35, 7,85 (AB q,4H.J = 9 Hz), 8.6 (sz. s, 2H).

IR (Nujol): 3320,3150,1650 cm-‘.

Ifi. példa Dietil-{N-/4-[2-(2,4-diamino-5, 6, 7, S-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirbmdin-6-il)-etill]-benzoill-L-glutcunát}

A 15. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a hidrogénezcst 72 órán át folytatjuk. A kapott nyers cím szerinti vcgyüietet, vagy más néven dicti!-{N-/4-[2-(2,4-diamino-5-deaza-5,6,7,

8-tctrahidro-6-ptcridil)-cti!]-bcnzoil/-L-glutamát} -ot sziiika gélen kromatografáljuk (clucns: kloroform és metanol 95:5 arányú elegye). 0.42 g (31% színtelen, mikrokristályos szilárd terméket kapunk, amely 250 °C fölött olvad.

•H-NMR (Me,SO—dfl), fi: 1.6, 1,8 (2t. 6H, J = 6 Hz), 1,4-3.8 (m, 13H), 4,1 (2q.4H, J = 6 Hz). 4,3-4,6 (m, 1H), 6,8 (s, 2H). 7.35.7,85 (AB q, 4H, 1 = 9 Hz), 8,7 (d, 1H, J = 9 Hz).

IR (Nujol): 3350. 3150,1730, 1630 cm-'.

10

Számított molekulatömeg ti H^O, összegképlet alapján 498 Ms (mle): 498, 425. 178, 165 (bázis). 150.

17. példa

Dietil-{N-!4-[2-(2-acetamido-4-hidroxi-5, 6, 7, 8- tetrahidropirido [2,3-d] pirimidin-fi-il)-etil[henzoiU-L-grutamút}

Dieti!-{N-/4-[2-(2-accíamido-4-hidroxi-pirido [2,3-d]-pirimidin-6-i!)-etcnil]-bcnzoil/-L-glutamát}ot 30 ml trifluor-acctonban 1,0 g 5%-os csontszcncs palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten,

3.8- 10'’ Pa nyomáson, 14 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 ml kloroform és 50 ml 2 n vizes nátrium-karbonátoldat clcgyével összerázzuk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd az oldószert Icdcsztilláljuk. A gumiszerű maradékot szilika gélen kromatografáljuk (eluens: kloroform cs metanol 97:3 arányú elegye). 0,25 g (56%) dietii-{[N-/4-[2-(2-acetmido-4-hidroxi-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-etil]-benzoil/L-giutamát}-ot kapunk.

Op.: 215—217°C

•H-NMR (CDCIj), fi: 1,25, 1,35 (2T, 6H, J = 6, Hz). 2,1 -2,5 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 4H), 4,15, 4,25 (2q, 4M, J = 6 Hz), 4.6-4,96 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25, 7.75 (AB q, 4H, J = 9 Hz), 8,35 (d, III, J = 3 Hz). 8,77 (d, 1H, J = 3 Hz).

IR (Nujol): 3200, 3150, 1725, 1675, 1630, 1605 cm-1.

Elemanalízis a C^H^NjO, összegképlet alapján:

számított: C 60.32%, Pl 5,81%, N 13,03% ; talált: C 59,98%, H6,03%, N 12,92%.

95:5 arányú kloroform-metanol eleggycl folytatva az eluciót, 0,08 (18%) cím szerinti vegyületet, vagy más néven dietil-(2-acetil-5,10-dideaza-5.6.7.8- tctrahidrofolát)-ot kapunk, amely 200°C fölött olvad.

•II-NMR (CDCIj/McoSO-d*), fi: 1,24, 1,28 (2c* 6H, J = 6 Hz), 1,5-3,3 (m, 13H), 2,18 (s, 3H), 4,1, 4,18 (2s, 4H, J = 6 Hz), 4,4-4,7 (m, 1H), 6,2 (s, 1H). 7,28,7,85 (AB q, 4H, J = 9 Hz), 8.4(d, III, J = 8 Hz).

IR (Nujol): 3320, 3250,1730, 1630,1575 cm-'.

Elemanalízis a QjH^NsO, összegképlet alapján:

számított: C 59,87%, H 6,51%, N 12,93% ; talált: C 59,66%, II 6,71%, N 12,77%.

18. példa

Dietïl-{N-l4-[l~(2-acetamïdo-4-hidroxi- 5,fi, 7,8-tctrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-fi-il)prnp-2-il]-bcnzoi!!-L-glulamnt}

84,4 mg dietil-{N-/4-[2-(2-acctamido-4-hidroxipirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-prop-l-eni!]-benzoi!/-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65