196202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-[2,3-d]-pirimidin-6-il)-alkil-benzoil-L-glutaminsav származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 202 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az clcgycí ezután éténél hígítjuk, leszűrjük es a szilárd anyagot vízzel, majd metanollal és végül acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3,90 g (100%) 2,4-diamino-6-[2-(4-karboxi-feni!)-propl-eniI]-pirido [2,3-d] pirimidint kapunk. •H-NMR (DMSQ-df„ 80 MHz), 6: 2.31 (sz, s, 3H), 6,77 és 7,07 (sz, s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8,26 (d, 111, J = 2,0 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 2,0 Hz). 8. példa 2-Amino-4-hidroxi-6-[2-(4-karboxi-fenil)-etenil]pirido [2,3-d] pirimidin A) 1 g 2,4-diamino-6-[2-(4-karboxi-fcniI)-cteni!]-pirido [2,3-d] pirimidint 30 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A kapott homogén, narancsszínű oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 6 ml jégcccttel megsavanyítjuk és a sárga színű csapadékot leszűrjük, vízzel, majd metanollal, acetonnal és végül éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,88g (88%) cím szerinti vcgyiiletct, vagy más nevein 6-[2-(4-karboxi-fcnil)-ctcnil]-5-deaza-ptcrint, vagy 6-(4-karboxi-sztirii)-5- deaza-pterint kapunk mikrokristályos sárga színű por formájában, amely 250°C fölött olvad. ‘H-NMR (TFA-d,) Ô: 6,8 7,25 (AB q, 2H, J = 12 Hz), 7,45. 8,2 (AB q, 4H, J = 9 Hz). 8,55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); ÍR (Nujol): 3500 -2500 (széles), 1670, 1625, 1600 cm-1. B) 2,4-Diamino-6-[2-(4-karboxi-fenil)-prop-lcniI]-pirido [2,3-d] pirimidinből kiindulva és a fenti módon eljárva 2-amino-4-hidroxi-ó-[2-(4-karboxi-fenil)-prop-i-cniI]-pirido [2,3-d] pirimidint állítunk elő, amely 250°C fölött olvad. ‘H-NMR (DMSO-d6, 80 MHz, 6: 2,28 cs 2,30 (sz,3H), 6,77 cs 7,06 (sz, 1H), 7,72 (d,2H,J = 8,5 tíz), 7,97 (d, 2H, H = 8,5 Hz), 8,27 (d, 1H, 3 = 2.0 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz). 9. példa 2-Acetamido-4-hidroxi-6- [2-(4-aceíoxi-karbonil-fcnil)-etenil]pirido [2,3-d] pirimidin 0,88 g 2-amino-4-hidroxi-6-[2-(4-acctoxi-karboni!-fenil)-etcnií]-pirido [2,3-d] pirimidin 0,05 g 4- dimetil-amino-piridiní tartalmazó 20mlccetsavanhidridben szuszpendálunk, és a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 3 órán át 120°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml étert adunk hozzá. A kivált sárga színű szilárd anyagot leszűrjük. 0,95 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 300 °C fölött olvad. ÍR (Nujol): 3350, 3150,1800,1670,1600 cm-1. 10. példa 2-Acctamido-4-hidroxi-6-[2-(4-karboxi-fcnil)etenil]-pirido [2,3-d] pirimidin 0,95 g 2-acctamido-hidroxi-6-[2-(4-acctoxi-karbonil-fcnil)-ctenil]-pirido [2,3-d] pirimidint 50 m! vízben szuszpendálunk cs a szuszpenzióhoz 1 n vizes nátrium-hidroxid-oltatot adunk mindaddig, míg homogén oldatot nem kapunk. Az oldatot ccctsawal megsavanyítjuk es a kivált sárga színű csapadekot leszűrjük, vízzel, metanollal, rnajd acetonnal és éterrel mossuk és végül dimctil-formamidból átkristályosítjuk. 0,65 g (77%) cím szerinti vegyületet, vagy más néven 2-acetamido-6-(4-karboxi-sztiril (-5-dcaza-4 (3H)-pteridinont kapunk sárga színű, mikrokristályos, 300°C fölött olvadó, szilárd anyag formájában. ‘H-NMR (TFA-d,), Ô: 2.5 (s, 3H), 6,85, 7,32 (AB q, 2B, J = 12 Hz), 7,45, 8,18, (AB q, 4H, J = 9 Hz), 8.65 (s, 1H), 9,02 (s, 1H). ÍR (Nujol): 3300-2200 (széles), 1685, 1655, 1630, 1600. 1565 cm~‘. A CiH 11,.,N., O, összegképlet alapján számolt molekulatömeg 350. MS: m/c 350 (bázis), 308. //. példa 2-Acetamido-4-hidroxi-6-[2-(4-karboxi-fenii)prop-l-adl]-pirido [2,3-d] pirimidin A cím vegyületet 2-amino-4-hidroxi-6-[2-(4-karboxi-fcnil)-prop-l-cnil]-pirido [2,3-d] pirimidinből kiindulva a 9. cs 10. példában leírt módon 45%-os kitermeléssel állíthatjuk elő. Op.: 250°C fölött. 'H-NMR (CF3CO,D/DMO-d6, 80 MHz), ö: 2,15 (s, 3H). 2,22 (s, 3H), 6,72 (sz, s, 1H), 7,45 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,98 (d, 1H, J = 2,0 Hz). 12. példa Dictil-N-/4-[2-(2,4-diamino-pirido [2,3-d] pirimidin-6-il)-etenill-benzoill-L-ghitamát A) 1,0 g (0,0033 mol) 2,4-diamio-6-[2-(4-karboxi-fenil)-etenii]-pirido [2,3-d] pirimidint és î g N-mctil-morfolint 120 ml 5°C-ra hűtött N-meíilpirrolidonban oldunk és az oldathoz 1,4 g (0,0048 mol) difcnil-klór-foszfonátot csepegtetünk. A re-, akcióclcgyet 1 órán át keverjük, majd először további 0,5 m! N-mctil-morfolint, majd 1,1 g (0,0048 mol) dietil-(L-glutamát)-hidrokloridot adunk hozzá. A rcakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk. A maradékot 50 ml absz-ctcr cl mossuk, majd 100 ml !n vizes nátrium-hidtoxid-oidatíai eldörzsöljük és a kapott szuszpenziőt centrifugáljuk. A szilárd anyagot 200 ml 3:1 arányú kloroform-metanol elegyben oldjuk és Florisil-en átszűrjük. A szűrietet kis térfogatra bepároljuk, 10 g Florisilt adunk hozzá, és az oldattal átitatott Florisilt Florisil töltetű oszlopra visszük, cs először ctil-acefáttal, majd növekvő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
