196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17

19Ô200

18

peridint 6,4 g 3-110-klór-decil)-piridinnel reagáltatunk. 10,4 g 3-{10-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-decil}-piridint kapunk, kitermelés 86%, op.: 63-65 °C (hexános kristályosítás után). A fumársavas só acetonos kristályosítás után 134-136 °C-on olvad.

24. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,4 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 2,73 g 6-(lH-imidazol-l-il)-hexánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 4,7 g

4-(2,2-difenil-etenil)-l-[ l-oxo-6-( lH-imidazol-l-il)-hexil]-piperidint kapunk, op.: 98- -100 °C; etil-acetát és hexán elegyéböl történő kristályosítás után.

25. példa

A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,5 g 4-(2,2-difenil-etenil)-l-| 1- -oxo-6-( lH-imidazol~l-il)-hexil]-piperidint

3,4 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatunk. 1(7 g l-{6-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-hexil}-lH-imidazolt kapunk, op.: 104- -106 °C (éter-hexán elegyből történő kristályosítás után), kitermelés 70%.

26. példa

1,65 g 4-[2,2-bisz(3-metoxi-fenil)-etenil]~ -piperidin, 1,13 g 3-(8-klór-oktil)-piridin, 0,75 g nátrium-jodid és 0,53 g vízmentes nátrium-karbonát 10 ml dinietil-formamiddal képezett elegyét argon-atmoszférában 75 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyében felvesszük. A vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesitjük, szárítjuk, aktivszénnel színtelenitjük és bepároljuk. 2,5 g olajos terméket kapunk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk (34:17:1 arányú hexán/etil-acetát/trietil-amin eleggyel). Olaj alakjában l,r> g 3-{8-f I-(2,2-bisz/3-metoxi-fenil/-etenil)-i-piperidinil]-oktil}-piridint kapunk.

1,7 g fenti szabad bázis etanolos oldatához 418 mg oxálsav-dihidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szűrjük és 30 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet hűtjük és a kiváló szilárd anyagot szűrjük. 2,0 g 3—(S—[4—(2,2— -bisz/3-metoxi-fenil/-etenil)-l-piperidinil]-oktil)-piridin-/l:l/-etándioát-0,25 mól hidrát-sót kapunk, op.: 112-115 °C.

27. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat és kapszulákat készítünk:

A. Komponens

mennyiség,

letta

mg/tab-3-{8-[4-(2,2-difenil-250

500

-etenil )-l-piperidinil]-oktil}-piridin

Laktóz

100

200

Poli ( vinil- pirrolidon )

10

20

Módosított keményítő

10

20

Magnénium-sztearát

3

6

B. Komponens

mennyiség, mg/tabletta

3-{8-[4-(2,2-difenil--etenil)-l-piperidinil]-oktil}-piridin

250

500

Laktóz

75

150

Előzselatinált keményítő

15

30

Mikrokristályos cellulóz

75

150

Magnézium-sztearát

3

6

C. Komponens >

mennyiség,

letta

mg/tab-3-{8-[4-(2,2-difenil-250

500-etenil )- 1-piperidinil]-oktil}-piridin

Kukoricakeményítő

20

40 .

(előzselatinált)

Módosított keményítő

10

20

Talkum

10

20

Magnézium-sztearát

1

2

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű N-helyettesített difenil-piperidin-származékok (mely képletben

R1 jelentése LsCH-, ^=C=CH- vagy r^CH-CHzcsoport;

R2 jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport vagy -C0-(CH2)n- csoport, ahol n értéke 0-11;

R3 és R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és

5

.0

:.5

70

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10