196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 196200 16-buténdioát-sót nyerünk, kitermelés 82%, op.: 170-172 °C (bomlás). 15. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,9 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 3,1 g 3-(7-klór-heptil)-piridinnel reagálásiunk. Olaj alakjában 4,0 g szabad bázist kapunk, kitermelés 62%. A fumársavas só metanol és etil-acetát elegyéböl történő kristályosítás után tiszta 3-(7-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinil]-heptil)-piridin-/l:l/-/E/-buténdioát-hemihidrátot kapunk, op.: 96- -99 °C (bomlás). 16. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,64 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 7,4 g 3-(8-klór-oktil)-piridinnel reagáltatunk. 11,0 g 3-{8-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidinilj-oktilj-piridint kapunk, kitermelés 74%, op.: 54-55 °C (hexános átkristályosítás után). A fumársavas só etanol-aceton elegyböl végzett kristályosítás után 128- -129 °C-on olvad. 17. példa 7,4 g 3-(6-klór-hexil)-piridin, 10,3 g 4- -[2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etil]-piperidin, 5,6 g nátrium-jodid és 100 ml dimetil-formamid eiegyét 50 °C-on 18 órán át, majd 100 °C-on 1 órán keresztül melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A terméket (17,5 g) szilikagélen kromatografáljuk és 50:50:2 arányú hexán/etil-acetát/trietil-amin-eleggyel eluáljuk. A kapott frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában 8.5 g szabad bázist kapunk, kitermelés 53%. 8.5 g fenti szabad bázist metanolos oldatban a 9. példában leírt módon sóvá alakítunk. 7.5 g 3-{6-[4-(2,2-bisz/4-fluor-fenil/-etil)-l-piperidinil]-hexil}-piridin-/l:l/-/E/-2-buténdioátot kapunk, kitermelés 72%, op.: 140- -141 °C. 18. példa 7,3 g 3-{8-f4-(2,2~difenil-eteniI)-l-piperidinil]-oktil}-piridint 100 ml etanolban 1,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20-25 °C-on, atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk, 6,0 g 3-{8-[4-(2,2-difenil-etil)-l-piperidinil]-oktil}-piridint kapunk, op.: 68-70 °C, kitermelés 82%. A fumarát-só aoetonos kristályosítás után 110-111 °C-on olvad. 19. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,64 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 3,0 g 5-(4-klór-butil)-pirimidinnel reagáltatunk; az utóbbi vegyületet 5-pirimidin-butanolból állítjuk elő. Olaj alakjában 3,6 g szabad bázist kapunk, kitermelés 52%. A fumársavas só metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítása után 3,0 g 5- - (4-[ 4-12,2-difenil-e te nil )-l-piper idinil]-but l)-pirimídin-/l:l/-/E/-2-buténdioát sót kapunk, op.: 180-182 °C. 20. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,4 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 5,9 g 5-(6-klór-hexil)-pirimidinnel reagáltatunk. 5,9 g 5-{6-[4-(2,2-difenil-ete- i il)-1-piperidinil]-hexil}-pirimidint kapunk, kitermelés 50%, op.: 88-90 °C (hexános kristályosítás után). 21. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,9 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 8,24 g 3-piridín-nonánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 12,4 g 4—(2,2— - difenil-etenil)-l-[l-oxo-9-(3-piridil)-nonil]-piperidint nyerünk, kitermelés 73,4%, op.: 82-83 °C (éteres kristályosítás után). 22. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,5 g, a 21. példa szerint előállított vegyületet 7,7 ml, 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldattal reagáltatunk. A kapott 3— {9— [4—(2,2—di— fenil-etenil)-l-piperidinil]-nonil}-piridin hexános kristályosítás után 51-53 °C-on olvad. A hexános szürlet bepárlása után kapott 5,9 g terméket 25 ml forró metanolban oldjuk és 0,47 g fumársavat adunk hozzá. A metanolt ledesztilláljuk, miközben acetont adunk hozzá. A szilárd anyagot összegyűjtjük és metanol-aceton elegyböl étkristályositjuk. 6,7 g 3-{9-[4-(2,2-difenil-etenil)-l-piperidiiil]-nonil)-piridinfumarát-sót kapunk, kitermelés 85%, op.: 125-127 °C. 23. példa A 14. példában ismertetett eljárással inalóg módon 6,59 g 4-(2,2-difenil-etenil)-pi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
