196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 1J6200 10 cl A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 7-oktin-l-ol helyett 3-butin-l-olt illetve 5-hexin-l-o)t és 3-bróm-piridin helyett 5-bróm-pirimidint alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: 1) 5-pirimidin-butanol, fp.: 175-180 °C/ /39,9 Pa. Analízis: CsHuNzO képletre számított: C%=63,13; H%=7,95; N%= 18,41; talált: C%=62,83; H%=7,98; N%=18,63. 2) 5-pirimidin-hexanol, fp.: 170-175 °C/ /79,8 Pa. Analízis: C10H16N2O képletre számított: C%=66,63; H%=8,95; N%=15,54; talált: C%=66,62; H%=9,15; N%=15,59. B) Hal-lP-Het általános képletü halogenidek előállítása 11^=1-12 szénatomos alkílén) 0,03 mól, az A) bekezdés szerint előállított alkohol 40 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 0,04 mól tionil-klorid és 10 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot egy órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel. A fenti eljárással 145,8 g 3-piridin-oktanolból 191,3 g 3-(8-klór-oktil)-piridint kapunk, olaj alakjában. Cl Hal-FS-Het általános képletü halogenidek előállítása /^--CO-fClh )n~] 20 ml tionil-kloridot jéggel lehűtünk és szilárd piridin-alkán-karbonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 percen át keverjük, majd toluolból néhányszor szárazra pároljuk. A kapott nyers savklorid-hidrokloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. A felhasznált kiindulási anyagokat és menynyiségeiket az 1., 4., 21. és 24. példa tartalmazza; az ott leírtak szerint járunk el. D) (III) általános képletü vegyületek előállítása a) 252,5 g 4-pikolin és 2,50 liter tetrahidrofurán oldatát 20 °C alá hűtjük és 15- -20 °C-on 15 perc alatt 1,315 liter 1,85 mólos, 70:30 arányú ciklohexán-éter eleggyel képezett fenil-litium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15-20 °C-on 30 prcen át keverjük, majd -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezen a hőmérsékleten 494,2 g benzofenon 1,50 liter tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,0 liter ionmentesitett vizet és 2,0 liter tetrahidrofuránt adunk hozzá és az elegyet a szilárd anyag feloldása céljából melegítjük. A vizes fázist elválasztjuk és 2,0 liter tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot 1,60 liter hexánnal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót 4 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk és szűrjük. A szilárd anyagot 1,0 liter petroléterrel mossuk és szárítjuk. 699,6 g cc,oc-difenil-4-piridin-etanolt kapunk, kitermelés 94%, op.: 154- -155 °C. b) A fenti eljárással analóg módon oc.oc-biszl 3-metoxi-fenil)-4-piridin-etanolt állítunk elő, op.: 134-135 °C. E) UH) általános képletü vegyületek hidrogénezése a) 40 g cc,oc-difenil-4-piridin-etanolt 3.46-105 Pa nyomáson 500 ml jégecetben 4,0 g platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Szűrés és bepárlés után a szilárd maradékot víz és toluol forró elegyében oldjuk. Fölös mennyiségű nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a kapott elegyet lehűtjük és szűrjük. A nyers terméket toluolból átkristslyositjuk. 32,5 g oc,cc-difenil-4-piperidin-etanolt kapunk, kitermelés 80%, op,: 153-154 °C. A hidroklorid só metanolos kristályosítás után 271 °C-on olvad (bomlás). b) A fenti eljárással analóg módon cc^c-bisz(4-fluor-fenil)-4-piridin-etanolból kiindulva cc,cc-bisz(-4-fluor-fenil)-4-piperidin-etanolt állítunk elő, op.: 161-163 °C. c) A fenti eljárással analóg módon 63 g cc,oc-bisz(3-metoxi-fenil)-4-piridin-etanolt 400 ml ecetsavban 2 g platina-oxid jelenlétében hidrogénezünk. .62,5 g cc,cc-bisz(3-metoxi-fenil)-4-piperidin-etanolt kapunk, op.: 111— -113 °C. d) A a) eljárás változata szerint 260 g cc,cc-difenil-4-piridin-etanolt 3,0 liter etanolban 26 g 5%-os ródium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 190,65 g a,oc-difenil-4-piperidin-etanolt kapunk, kitermelés 72%. F) (Il-a) általános képletü vegyületek előállítása a) 20 g cc^difenil-4-piperidin-etanolt 40 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk és 15 percen ét keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluol és 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 17,2 g 4-(2,2-difenil-eteniU-piperidint kapunk, kitermelés 92%, op.: 98- -99 °C. b) A fenti eljárással analóg módon 25 g rc,cc-bísz(4-fluor-feníl)-4-piperidin-etanolból -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
