196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

196200

12

0,25 mól metil-benzolos szolvát - 50 ml trifluor-ecetsav felhasználásával 19,6 g 4-|2,2- -bisz(4-fluor-fenil)-etenil)-piperidin-hexánszolvátot állítunk elő, kitermelés 83%, op.: 84-86 °C.

c) A fenti eljárással analóg módon 15 g cc,cc-bisz(3-metoxi-fenil)-4-piper id in-etanolt

30 ml trifluorecetsavval reagáltatra 135,5- -137 °C-on olvadó 4-[2,2-bisz(3-metoxi-fenil)-etenil]-piperidint állítunk elő. A hidrobromid

135,5-137 °C-on olvad.

d) 15,2 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidin 500 ml etanollal képezett oldatát 1,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A szűrés és bepárlás után nyert olaj állás közben alacsony olvadáspontú viasszá szilárdul meg. A hidrokloridot előállítjuk és 2-propanol és éter elegyéböl étkristályosítjuk. A kapott 4-(2,2-difenil-etil)-piperidin-hidroklorid 178-179 °C-on olvad.

e) A fenti eljárással analóg módon 4- -[ 2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint állítunk elő; a kapott színtelen olajat a következő lépésekben közvetlenül használjuk fel.

G) Az (I) általános képletű veg.vüleLek előállítása

1. példa

2,0 g 4-difenil-metil-piperidin, 5 ml dimetil-formamid és 4,2 ml trietil-amin elegyét 0 °C-on 2,0 g 3-piridin-butánsavból 5 ml dimetil-formamidban képezett savklorid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 perc múlva diklór-metánnal hígítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot toluol és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,3 g nyers olajat nyerünk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással és 98:2 arányú etil-acetát/trietil-amin eleggyel történő eluálással tisztítunk. A kapott színtelen olajat vákuumban 70 °C-on szárítjuk. 2,8 g 4-(difenil-metil)-l-[ 1- -oxo-4-(3-piridil)-butil]-piperidint kapunk, amely 0,1 mól etil-acetát szolvátot tartalmaz. Kitermelés: 86%,

Analízis: C27H30N2O ■ 0,1 C4H8O2 képletre számított: C%=80,79; H%=7,62; N%=6,88;

talált: C%=80,91; H%=7,57; N%=6,81.

IR=1635 cm-1 (amid karbonil)

707 cm-1 (CeHs)

MS= 398 (molekula ion).

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,9 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint 6,6 g 3-piridin-butánsavból képezett savkloriddal reagáltatunk. A toluolos extraktumot diklór-metán és éter elegyéböl kristályosítjuk. 9,1 g 4-(2,2-difenil-etenil)-l-| 1--oxo-4-13-piridil )-butil]-piperidint kapunk, kitermelés 74%, op.: 90-93 °C.

3. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,0 g 4-[2,2-bisz-(4-fluor-fenil)-etenil]-piperidin - 0,15 mól hexános szolvátot és 6,6 g 3-piridin-butánsavból képezett savkloridot alkalmazunk. A toluolos extraktumok éteres kristályosítása után 8,7 g 4—[2,2— -bisz(4-fluor-fenil)-etenil]-l-[l-oxo-4-(3-piridil)-butil]-piperidint kapunk, kitermelés 65%, op.: 100-102 °C.

4. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,27 g 4-(2,2-difenil-etenil)-piperidint és 6,5 g 3-piridin-pentánsavból készített savkloridot reagáltatunk. 8,0 g nyers

4-(2,2-difenil-etenil)-l-[l-oxo-5-(3-piridil)-pentill-piperidint kapunk, kitermelés 94%, op.: 82-84 °C (éteres kristályosítás után).

5. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,3 g 4-(2,2-difenil-etil)-pipeí'idint 5,0 g 3-piridin-butánsavból készített sivkloriddal reagáltatunk. 6,3 g 4-(2,2-difen il—etil )—1—[ l-oxo-4-(3-piridil)-butil]-piperídint kapunk, kitermelés 76%, op.: 98-100 °C (metilén-klorid és éter elegyéböl történő kristályosítás után).

6. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,3 g 4-[2,2-bisz(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint 6,1 g 3-piridin-butánsavból készített savkloriddal reagáltatunk. 10,5 g 4- -[2,2-bisz-(4-fluor-fenil)-etil]-l-[l-oxo-4-{3- -piridil)-butil]-piperidint kapunk, kitermelés 85%, op.: 108-110 °C (metilén-klorid és éter elegyéböl).

7. példa

7,8 g, az 1. példa szerint előállított vegyület és 100 ml toluol oldatához keverés közben 12 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyhez 30 perc múlva fölös mennyiségű 4 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, majd toluollal extraháljuk. A szerves rétegeket nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 6,9 g (90%) olajat nyerünk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7