196199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196'99 10 megszárltjuk, az oldószert lehajtjuk és így 224 g súlyú nehezen folyó barna olajat nyerünk. Az így kapott olajat 600 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 10 g katalizátort (Degussa E10N típus; 10%-os Pd/C) adva, autoklávban, 40 °C-on és 10 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidráit terméket 10 °C-ra való jeges hűtés közben 24 g nátrium-hidroxidnak 160 ml vízzel készült oldatával elkeverjük. A szüredéket leszívatjuk és vízzel mossuk. A szürletet 800 ml térfogatúra bepároljuk, pH-ját sósavval 8-as értékűre állítjuk. Az oldatból 10 °C-on 41 g 2-metil-3- -hidroxi-4-morfolino-metil-5~hidroxi-metil-6- -benzil-piridin kristályosodik ki. Olvadáspontja: 163 °C (metanolból átkristályosítva). c.) A b.) pont szerint kapott termék 32,8 grammját 500 ml acetonban oldjuk, az oldathoz adunk 108 g 1,4-dibróm-butánt és 138 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 10 óra hosszat forraljuk. Ezután vákuumban lehajtjuk az oldószert, majd olajvákuumszivattyúval létesített vákuumban pedig az 1,4-dibróm-bután feleslegét. B. A végtermék előállítása: Az A.c.) pont szerint kapott terméket 50 ml izopropil-aminnal 20 óra hosszat reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A bepárlási maradékhoz 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 30 g végterméket kapunk, mint szabad bázist, amit 80 ml etanolban éteres sósavval reagáltatunk. Az igy keletkező nyers kristálykásából etanolos átoldás után 26 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 204-205 °C. 2. példa 1 -Metoxi-4-benzil-6-metil-7- (4-izopropil-amincr- b u toxi )-l,3- dihidro-fu ro(3,4-c)pi-ridin-dihidroklorid A. A kiindulási vegyület előállítása: 30,0 g (0,115 mól) 6-benzil-piridoxint 1,5 1 víz és 3,5 ml 4 N kénsav elegyében oldunk. Nitrogénáramot buborékoltatunk át az oldaton, és fél órán belül 170 g (1,95 mól) mangán-dioxidot adagolunk apránként az oldatba. A reakcióelegyet ezután még 3,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a szervetlen részt kiszűrjük, és a szüredéket vízzel mossuk. A szürletet rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, majd a maradékot 500 ml metanollal felvesszük és újból leszivatjuk. A sárga szűrletet szárazra pároljuk, majd 2 1 metanolban oldjuk. 2 nap múlva szobahőmérsékleten bepároljuk az oldatot, így 21 g maradékot kapunk, aminek a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5-es értékűre állítjuk be. A szilárd anyagot leszívatva és metanolból átkristályosítva sárga tűkristályokként 14,0 g l-metoxi-4-benzíl-6-metil-7- -hidroxi-l,3-dihidro-furán(3,4-c)piridint kapunk. Olvadáspontja: 177-178 °C (bomlik). A így kapott terméket a megfelelő 4- -bróm-butoxi-vegyületté alakítjuk át. Ebből a célból a kapott termékből 10 g-ot 500 ml acetonban feloldunk, majd 43 g 1,4-dibróm-butánt és 110 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk, a reakcióelegyet leszívatjuk, a szüredéket acetonnal mossuk, a szűrletet a végén 60 °C-on, vákuumban bepároljuk. így 16 g barnás olajat nyerünk. Ezt 50 ml izopropil-aminban oldjuk 25 °C-on, és 48 óra múlva az amin feleslegének ledesztillálása után barna gyantás anyagként nyerjük a cim szerinti vegyület szabad bázisát. B. A végtermék előállítása: Az A. pont szerint kapott terméket minden további tisztítás nélkül 100 ml sósavban szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd 2 g aktívszenet adunk a reakcióelegyhez, az elegyet 1 óra hosszat keverjük és leszűrjük. A szűrőpapírt vízzel mossuk, és az oldatot 50 °C-on, vákuumban 50 ml térfogatúra bepároljuk. Az oldatot etilénglikol-dimetiléterrel telítjük, 20 °C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szüredéket előbb viz/etilénglikol-dimetiléter =1:5 eleggyel, végül a tiszta oldószerrel mosva kristályos tömegként 9 g cím szerinti vegyületet . kapunk. Olvadáspontja: 194-197 °C. 3. példa 3-Hidroxi-4-benzil-6-metil- 7-(4-izopropil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin - di h i dr ok lóri d A. A kiindulási vegyület előállítása: a.) 6-Benzil-píridoxint jeges hűtés és jó keverés közben kénsawal és acetonnal acetoniddá alakítjuk át, H. Cohen és E. G. Hugs módszerével analóg módon [J. Chem. Soc. 4384 (1952)]. Izomer elegy keletkezik, ami főleg a kívánt, a fenolos hidroxicsoporthoz kapcsolódó oc4, oc5 6 tagú gyűrűs acetált tartalmazza. A reakcióelegyet jó hűtés és erős keverés közben fölös mennyiségű olyan vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, ami fölé etil-acetátot rétegeztünk. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk, az extraktumot 2 N nátrium-hidroxid oldattal majd vízzel mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
