196199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196199 12 szűrjük, és a szürletet 40 °C-on rotációs bepárolókészüléken bepárolva világosbarna olajat kapunk, amit petroléterböl kikristályositva színtelen tűs kristályokként nyerjük a kívánt tiszta acetonidot. Olvadáspontja: 120- -121 °C. b. ) Az a.) pont szerint kapott termék 13 grammját 1500 ml acetonban oldjuk, és az oldatot 5 °C-ra hűtjük le. Az oldathoz 200 g mangán-dioxidot adunk, és 20 óra múlva az acetonból 95%-os kitermeléssel kapjuk az oc4, 3-0-izopropilidén-6-benzil-piridoxált szűréssel, és a szűrlet bepárlásával. c. ) A b.) pont szerint kapott terméket minden további tisztítás nélkül 60 ml 2 N sósavban oldjuk. Ezután nagyon gyorsan homokszínű kristálykása válik ki. Keveréssel, 50 °C-on a szilárd anyagot oldatba visszük, és 3 óra múlva már az acetonid teljesen elszappanosodik. A reakcióelegyet ezután 50 °C-on, rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, a maradékot 1500 ml metanollal felvesszük, az oldatot visszafolyató hűtő alatt 17 óra hosszat forraljuk, majd újból bepároljuk. így kapjuk a 3-metoxi-4-benzil-6-melil-7-hidroxi-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridint. d. ) A c.) pont szerint kapott terméket 1000 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 100 g kálium-karbonátot és 90 g 1,4-dibróm-butánt adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szüredéket acetonnal jól kimossuk. Az oldat bepárlása és az 1,4-dibróm-bután feleslegének 50 °C-on finom vákummban való ledesztillálása után 17 g világosbarna viszkózus olajat kapunk. e. ) A d.) pont szerint kapott terméket minden további tisztítás nélkül 100 ml izopropil-aminban oldjuk, és az oldatot 6 óra hosszat, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, az oldószert és az izopropil-amin maradékát vákuumban eltávolítjuk. A barna olajként kapott 29 g bepárlási maradékot 10 ml 5 N nátrium-hidroxid oldat és 50 ml metil-terc-butiléter kétfázisú elegyében oldjuk. A vizes fázist metil-terc butiléterrel mossuk, a szerves fázist kálium-karbonáttal szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után 17 g világosbarna gyantás anyagot nyerünk. B. A végtermék előállítása: Az A.e.) pont szerint kapott terméket szobahőmérsékleten 100 ml 2 N sósav és 200 ml viz elegyében 17 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet rotációs bepárlókészüléken, 50 °C-on bepároljuk, a bepárlási maradékhoz etilénglikol-dimetilétert adunk, és az elegyet 3 °C-on 2 napig állni hagyjuk. A kristálykását leszivatjuk, vizes glikoléterrel mossuk és szárítjuk. Így 7 g cim szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 188 °C. 4. példa 4-( p-Hidroxi-benzil)-6-metil- 7- ( 4~izopropil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo(3,4--clpiridin A. A kiindulási vegyület előállítása: a. ) 63,6 g (0,73 mól) morfolinba 23 °C-on bekeverünk 24 g 6-metil-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin-7-olt és a reakcióelegybe 10 perc múlva gyorsan becsepegtetünk 35,7 g p-terc-butoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet keverés közben 120 °C-ra melegítjük, majd 3 óra múlva hagyjuk lehűlni 100 °C-ra, és a reagálatlan morfolint 36 bar nyomáson a real cióelegyböl kidesztilláljuk. A desztillációs maradékot 60 °C-on 80 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 10 °C-ra hűtjük, és 17 g kálium-hidroxidnak 100 ml vízzel készült oldatát a diklór-metános oldatba csepegtetjük. A vizes fázist leválasztjuk, és 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az alkalikus oldatot 150 ml diklór-metánba keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. 5 N sósavval a pH értékét 9-re állítjuk be. A vizes fázist diklór-metánnal mossuk, az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal megszáritjuk és bepároljuk. így 74 g nyers 6-metil-4-[(oc-norfolino)-4-terc-butoxi-benzil]-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin-7-olt kapunk. b. ) Az a.) pont szerint kapott termék 25 grammját 500 ml jégecetben oldjuk, és 50 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 60 °C-on és 100 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és 1 liter jégecettel mossuk. A szűrlet bepárlása után 34 g világosbarna olajat kapunk, amit 100 ml etil-acetátban oldunk, és a lehűtött oldathoz adjuk 120 g kálium-karbonátnak 400 ml vízzel készült oldatát. Szuszpenzió keletkezik, amit etil-acetáttal intenzíven kirázunk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldatot 400 ml-re bepárolva az anyag kristályosodni kezd, amit szobahőmérsékleten egy éjjen át folytatva 8,2 g 6~metil-4-(p-butoxi-benzil)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin-7-olt kapunk. Olvadáspontja: 213-215 °C. c. ) A b.) pont szerint kapott termék 4,0 g-ammját (13,2 mmólt) 20 g kálium-karbonáttal negyedóra hosszat keverjük 250 ml acetcnban. A reakcióelegyhez 10 ml (84 mmól) 1,4-dibróm-butánt adunk, és a reakcióelegyet jc keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 4 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, leszivatjuk, és a kivált sót acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és olajvákuumszivattyúval létesített vákuumban a dibróm-bután feleslegét lehajtjuk. B. A végtermék előállítása: Az A.c.) pont szerint kapott 6 g súlyú v lágosbarna olajat szobahőmérsékleten 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
