196199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196199 8 1 Antiaritmiás hatás az akonitin által kiváltott aritmiára (az akonitininfúzió tartamának növekedése az első aritmia fellépéséig) 2 Toxikus hatás az EKG-ra (extraszisztole fellépése) 3 Terápiás szélesség: EKG-toxikus dózis/EDso Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket a megfelelő hatóanyagdózissal, a kívánt alkalmazási módoknak megfelelő szokásos hordozó- vagy hígitószerekkel és a szokásosan alkalmazott gyógyszertechnológiai segédanyagokkal, ismert módon állítjuk elő. Előnyösek az orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények, Így például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy a depotformák. Értelemszerűen használhatunk parenterális készítményeket, így injekciós-, infúziósoldatokat vagy például kúpokat is. A megfelelő tablettákat a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal való összekeverésével állítjuk elő, ilyen segédanyagok például a közömbös hígítószerek, igy a dextróz, cukor, szorbit, mannit, polivinil-pirrolidon, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát vagy a tejcukor, a szétesést elősegítő szerek, igy a kukoricakeményítő, alginsav vagy a polivinil-pirrolidon, a kötőanyagok, így a keményítő vagy a zselatin, a síkosító szerek, igy a magnézium-sztearát vagy a talkum és/vagy a depothatás elérésére szolgáló szerek, igy a karboxi-polimetilén, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy a polivinil-acetát. A tabletták több rétegűek is lehetnek. Drazsék előállítására a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsébevonatokkal látjuk el, így például sellakkal, kollidonnal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, és előállításukhoz a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. Oldatokat vagy szuszpenziókat úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagokhoz ízjavító szereket, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint aromaanyagokat, így vanilint vagy narancsextraktumot adunk. Valamint ezek még szuszpenziós segédanyagokat, igy nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy tartósítószereket, igy p-hidroxi-benzoátokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot közömbös hordozószerrel, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokat állíthatunk elő a hatóanyagnak az erre a célra alkalmas hordozóanyaggal, igy semleges zsírral, polietilén glikollal vagy ezek származékaival való öszszekeverésével. A találmány szerinti hatóanyag egyszeri dózisa emberen 5-100 mg, előnyösen 10- -89 mg. A következő példák a találmányt magyarázzák anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk. 1. példa 2-Metil-3-(4~izopropil-amino-butoxi)-4-~morfolino-wetil~5-hidroxi-metil-6-benzil-piridin trihidroklorid A. A kiindulási vegyület előállítása: a. ) 203,6 g (1 mól) piridoxal-hidrokloridot (Merck, 500 764) 1,2 liter metanolban oldunk, az oldatot 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd forráspontig melegítjük. A reakcióelegyból 3 óra alatt 200 ml-t ledesztillálunk; ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a piridoxal-hidroklorid teljes mértékben monometilacetállá alakul ét. A reakcióelegyet rotációs bepárlókészülékben 600 ml térfogatúra pároljuk be, a meleg -oldatot szűrjük és 300 ml metil-terc-butil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűrjük, és a szüredéket metanol/metil-terc-butil-éter = 1:1 elegyével mossuk. Szárítás után finom, fehér tűkristályokként 145 g silyú, 164 °C olvadáspontú terméket nyer ink. b. ) Az a.) pont szerint kapott termék 120 grammját (0,55 mólt) nitrogén védőgáz a’att 250 ml morfolinhoz adjuk. A reakcióe'egy hőmérséklete 43 °C-ra emelkedik, és sárga szuszpenzió keletkezik. A szuszpenzióba 10 percen belül becsepegtetünk 90 g (0,85 mól) benzaldehidet, mire a reakcióelegy hőmérséklete 83 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat hevítjük 125 °C hőmérsékleten és közben kidesztilláljjk a reakcióelegyból az alacsony forráspontj termékeket. Végül a reakcióelegyet 20 mbar nyomáson, 50-100 °C-os hőmérsékletű fürdőben bepároljuk. A reakcióele gybe 70 °C-on, visszafolyató hűtő alatt, mechanikus keverés közben lassan beeBepegte tünk 300 ml diklór-metánt. Az elegyet 20 °C-ra 1 ütjük, és a sötétbarna oldathoz hozzáadjuk 90 g (1,6 mól) kálium-hidroxidnak 600 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet még öt percig keverjük, majd választótölcsérbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatot 75 ml vízzel 1 étszer extraháljuk. A vizes oldatokhoz 500 ml diklór-metánt adunk, és keverés köztien, 280 ml 10%-os sósav beadásával a pH-t 8,0-8,2 értékűre állítjuk. A diklór-metános fázist leválasztjuk, és a vizes fázist 120- -120 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázist nátrium-szulfáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
