196199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196199 6 hét használni, mint ahogy például ez a helyzet a bróm- és klóratom esetében.-Az Így keletkező (IX) általános képletü köztiterméket a reakcióelegyből elkülöníthetjük, majd az (V) általános képletei aminnal reagáltathatjuk, vagy az első reakciólépésböl nyert reakcióelegyet közvetlenül is reagáltathatjuk az (V) általános képletü aminnal. Ezt a reakciót éppen ügy, mint a fent megadottnál, célszerű oldószerben és bázis jelenlétében végrehajtani. Bázisként az (V) általános képletü amin feleslegét is használhatjuk, és ez egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. A reakciót magasabb hőmérsékleten, általában 60 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten, légköri nyomáson hajtjuk végre, vagy különösen, ha az (V) általános képletü amin illékony, zárt térben, nyomás alatt. Az előállítási eljárásokhoz szükséges kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal nyerhetjük (lásd például 2 711 655 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratot). A reakciófeltételektöl és a kiindulási vegyülettől függően az (I) általános képletü vegyületet szabad formában vagy savaddíciós sója formájában nyerjük; ez utóbbi is a találmány tárgyát képezi. A savaddíciós sók bázikus, semleges vagy kevert sók lehetnek, adott esetben kristályviztartalommal. Az előállítási eljárások során kapott savaddíciós sókat bázikus vegyületekkel, így alkáliákkal vagy ioncserélőkkel, önmagában ismert módon szabad bázisokká alakíthatjuk át. Másfelől a kapott szabad bázisokat szervetlen vagy szerves savakkal minden további nélkül sóikká alakíthatjuk át. Adott esetben a savaddíciós sók, így a pikrátok vagy a perklorátok a kapott vegyületek tisztítására is szolgálhatnak, ennél az eljárásnál a szabad bázist sójává alakítjuk át, ezt elkülönítjük, majd a sóból a bázist újra szabaddá tesszük. A találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületeknek erős aritmia elleni hatásuk van, és jól használhatók a szívritmuszavarok terápiájában. Az aritmia elleni hatás meghatározására szolgáló farmakológiai vizsgálatokat úgy végeztük el, hogy összehasonlitószerként mindig az aritmia elleni hatású 5 Barucainidet használtuk. Kísérleti állatokként 180-300 g súlyú, hím Sprague-Dawley patkányok szolgáltak. A narkózist 100 mg/testsúly kg i.p. dózisú Thiobutabarbitallal végeztük. Ahhoz, hogy 10 aritmia keletkezzék, a kísérleti állatoknak infúzióval percenként 5 jug/kg dózisú akonitint adtunk. A vizsgált vegyületeket közvetlenül az akonitin infúziója előtt intravénásán adtuk a kísérleti állatoknak. A vizsgált velő gyület hatását az akonitinnek a kísérleti állatok EKG-ján az első aritmia fellépéséhez szükséges mennyisége jelezte (P-hiány; ventriculáris extraszisztole; tachicardia). A kezeletlen állatoknál az aritmiát kiváltó 20 akonitindózis 16,5 ± 0,34 jo/kg volt (n = 120). Az aritmiát kiváltó akonitindózis relatív növekedése (a%) és a vizsgált vegyület dózisának (mg/kg) logaritmusa közötti lineáris öszszefüggésból meghatároztuk azt a dózist, 25 amelynél a relativ növekedés 50% volt. Az aritmia elleni hatás erősségének további kritériumaként a maximálisan elért hatást (a%) értékeltük ki. Ezenkívül meghatároztuk a vizsgált ve- 33 gyületnek azt a dózisét, amely az EKG-ban toxikus változásokat okoz (ST-süllyedés; P-hiány; extraszisztole). Az új vegyületek terápiás szélességeként az EKG-toxikus dózis az antiaritmiás EDso hányadosát értékeltük. A táblázat az új vegyületek antiaritmiás hatását (EDso), a maximális hatását (a%), az EKG-toxikus dózisát és a terápiás szélességét mutatja. Az EDso értékeket összehasonlítva adó- 40 dik, hogy az 1., 2. és a 3. példa cím szerinti vegyületének 2,8-10,3-szor erősebb a hatása, mint a Barucainidnek; továbbá, hogy a 2., 3. és a 4. példák cim szerinti vegyületei a maximális hatásban is felülmúlják a Barucainiget. A terápiás szélesség mindegyik cim szerinti vegyületnél lényegesen nagyobb, mint a Barucainidnél. 1. táblázat Példa Antiaritmiás hatás1 EDso (mg/kg) Maximális hatás <A%) EKG-toxikus dózis2 (mg/kg) Terápiásszélesség3 Barucainíd 1.95 105 10.0 5.13 1 0.190 111 2.15 11.3 2 0.468 239 >4.64 >9.9 3 0.695 276 10 14.4 4 2.69 263 46.4 17.3 4
