196198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-1-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok előállítására
5 1 '.IG I 98 6 ley-InterBcience, N. Y. 1980.]. A reakciókörülmények nem kritikusak, általában körülbelül 105 Pa hidrogénnyomást és szobahőmérsékletet alkalmazunk, a reakcióidő 1-24 óra. Az eljárásnak a reakcióvázlaton feltüntetett c) műveletében a cisz-l-aril-3-fluor-l-propént [a (III) általános képletű vegyület] alifás vagy aromás peroxisaval használva cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránokká [ (IVa) és (IVb) vegyület] alakítjuk. Megfelelő aromás peroxisavak a m-klór-perbenzoesav, perbenzoesav és peroxi ftálsav. Megfelelő alifás peroxisavak a perecetsav és trifluor-perecetsav. A c) művelethez előnyös peroxisav a m-klór-perbenzoesav. A reakciókörülmények nem kritikusak. Tipikusan klórozott oldószereket, például diklór-metánt, visszafolyatásí hőmérsékletet és 10-30 órás reakcióidőket alkalmazunk ["Fieser and Fieser’s Reagensts for Organic Synthesis', 9. kötet, 108-110. oldal]. A c) műveletben képződött (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek új összetételű anyagok, és ezeket a szokásos eljárásokkal, például extrahálóssal, szűréssel, kromatográfiával és kristályosítással izoláljuk és tisztítjuk. Az "aril" kifejezést a cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránokban a fentiekben már meghatároztuk. Ha a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeket a D,L-vagy D-(treo)~l-aril-2- -acilamido-3-fluor-l-propanolok előállításához használjuk, akkor elvégezzük a d + f, illetve a d + e + f műveleteket. A (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek izolálását és tisztítását általában célszerűen a c) művelet után végezzük. Az eljárásnak a reakcióvázlaton feltüntetett d) műveletében a cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránokat [a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek] nukleofil nitrogénvegyületek alkalmazásával, száraz aprotikuB oldószerben, így diraetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, magasabb hőmérsékleten (90-120 °C) 10-40 óra alatt, szelektíven a D,L-(treo)-l-aril-2-araino-3-fluor-l-propanolok [az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek] racém keverékévé alakítjuk. Erre a célra tipikusan megfelelő nukleofil nitrogénvegyületek az alkálifém-, főképpen nátriumáé kálium-imidek, például a ftálimid, 1,8-naftalin-dikarboximid, 5,6-norbornén-dikarboximid vagy szukcinimid káliumsói, 1:4 - 0,05:4 arányban a szabad imiddel kombinálva. Az aroilcsoportot, például a ftaloilcsoportot célszerűen eltávolítjuk hidroxilamin-hidrokloriddal és egy alkoxid bázissal, például nátrium-meloxiddal metanolban végzett kezeléssel, s így a szabad amint állítjuk elő. Más, megfelelő nukleofil nitrogénvegyületek az alkálifém-azidok (például a NaNs és KN3), előnyösen például ammónium-kloriddal pufferolva. Az azidocsoportot redukáljuk, célszerűen hidrogénnel, katalizátor jelenlétében, elsősorban hidrogénnel 10%-os palládium/szén jelenlétében, atmoszferikus nyomóson és szobahőmérsékleten, így kapjuk a szabad aminocsoportot tartalmazó (Va) és (Vb) általános képletű vegyületet. Ha alkálifém-azidokat vagy alkálifém-imidovegyületeket a szabad imiddel kombinálva használunk, akkor a vegyületek keverékét kapjuk, amit a szabad aminná végzendő átalakítás előtt például frakciónál! kristályosítással meg kell tisztítani. Az eljárásnak a reakcióvézlaton feltüntetett f) műveletében D,L- vagy D-(treo)-l-nri]-2-amino-3-f]uor-l-propanolokat [az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületek keveréke] átalakítjuk a (Via) és (VIb) általános képletű 2-acilamido-szérmazékokká, úgy, hogy az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületet bázis és a reagensek részére megfelelő szerves oldószer jelenlétében rövid szénláncú-alkil-alkánsav-származékkal, halogén-rövid szénié ncú-alkil-alkánsav-halogeniddel (például fluoriddal, kloriddal) vagy -anhidriddel vagy egy cc,oc-dihalogén-propionsav-rövidszénláncú-alkil-észterével visszafolyatás közben reagálhatjuk, amíg a reakció teljesen végbemegy, ami tipikusan 10-20 órát vesz igénybe. Előnyös halogén-rövidszénláncú-alkil-alkánsav-halogenidek a halogén-ecetsav- vagy -propionsav-halogenidek. A bázis tipikusan egy alifás amin és a reagensekhez megfelelő szerves oldószer egy rővidszénláncű-alkil-alkanol, főképpen metanol vagy etanol vagy egy halogénezett alkán, például diklór-metán. A rővidszénláncú-alkil-alkénsav-származékok közül előnyösek az ecetsav- és propionsav-kloridok és -anhidridek. Az előnyös savszármazékok rövidszénláncú-alkil-észterei közül előnyösek a dihalogén-ecetsavak és az ec,oc-dihalogén-propionsavak metil- és etil-észterei. Tipikusan rövidszénláncú-alkil-halogén-alkánsav-származékok a halogén-ecetsav- és halogén-propionsav-kloridok vagy -anhidridek, főképpen az egy, két vagy három halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) szubsztituáltak, beleértve a mono-, di- és trifluor-, mono-, di- és triklór-, mono- és dibróm- és mono-jód-ecetsav-kloridokat vagy -anhidrideket vagy észtereket, valamint a mono- és difluor-, mono- és diklór-, mono- és dibróm- és mono-jód-propionsav-kloridokat vagy -anhidrideket vagy -észtereket. A halogénszubsztituensek a propionsav-származékokban előnyösen a karbonilcsoporthoz cc-helyzetű szénatomon vannak. Más tipikus megfelelő alkánsav-származékok a vegyes dihalogén-ecetsav- és dihalogén-propionsav-származékok, amelyekben mindkét halogénatom előnyösen a karbonilcsoporthoz cc-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik, például fluoi—klór-, fluor-bróm- és klór-bróm-ecetsav-kloridok, - anhidridek vagy -észterek, valamint oc-fluor-, oc-klór-, é6 oc-bróm-propionsav-kloridok, anhidridek vagy -észterek, valamint trihalogcn-ecetsav-származékok, így diklór-fluor- Ó8 difluor-klór-ecetsav-kloridok, -anhidridek vagy -észterek. Ezenkívül megfelelnek azok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
