196198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-1-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok előállítására
106198 8 a halogén-ecetsav- és halogén-propionsav-kloridok, -anhidridek és -észterek, amelyekben a karbonil-csoporthoz cc-helyzetü szénatomon deuterioatom van, például a dihalogén-deuterio-ecetsav-kloridok, -anhidridek vagy észterek, így a diklór-deuterio-, difluor-deuterio- és klór-fluor-deuterio-ecelsav-kloridok, -anhidridek vagy -észterek, valamint az oc^c-difluor-oc-deuterio-, cc-fluor-oc-deuterio- és oc^c-diklór-oc-deuterio-propionsavkloridok, -anhidridek vagy- észterek. A felsoroltak közül előnyösek a diklór-ecetsav-, difluor-ecetsav-, fluor-klór-ecetsav-kloridok, -anhidridek és -metil- és -etil-észterek, valamint ezek deuterio-származékai. Az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek racém keverkéke, amely a reakcióvázlat fentiekben tárgyalt d) műveletének eredménye, gombaellenes hatású. Az előnyös biológiai hatású D-(treo)-enantiomer, az (Va) általános képletű vegyület a racém keverékből a szakember számára ismert eljárásváltozatokkal elkülöníthető, de előnyösen a D-(treo)-enantiomer egy optikailag aktív savval képezett diasztereomer ammónium-karboxilát sójának frakcionált kristályosításával. A reakcióvázlat szerinti eljárás rezolválási műveletét a D,L-(treo)-l-aril-l-2-amino-3-fluor-l-propanolok [az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek] racém keverékén, az eljárásnak a reakcióvázlaton feltűntetett f) művelete előtt végezzük el. Az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek racém keverékét egy olyan optikailag aktív savval reagáltatjuk, amelynek egyik enantiomerje a D-( treo)-l-aril-2-amino-3-f luor-1-propanol lal [az (Va) általános képletű vegyülettel] kristályos diasztereomer sót képez, és ennek a sónak magasabb az olvadáspontja és/vagy kisebb az oldhatósága és/vagy jobb a kristályoBÍthatósága, mint az L-(treo)-enantiomeré. Amint az a szakember számára ismert, millimól nagyságrendben előnyös előre megvizsgálni az irodalomban ismertetett optikailag aktív savak sóképző tulajdonságait, így olvadáspontját, oldhatóságát és kristályosodását, abból a célból, hogy kiválasszuk a rendelkezésre álló optimális rezolváló Bzert, valamint, hogy kristályos diasztereomer sókat állítsunk elő, amelyek a racém D,L-(treo)-amino-fluor-propanol rezolválásánál mint oltókristályok használhatók. Amint az a szakirodalomból jól ismert, a rezolválás diasztereomer sók kristályosításával végzett elválasztása útján, általában nehézség nélkül, igen egyszerűen végbemegy, ha a két komponenes savas és bázisos sóképző központjai a térben közvetlenül azoknak a faktoroknak a közelében vannak, amelyek az egyes aszimmetriákat adják. A racém D,L-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-l-propanolok sikereB rezolválásához alkalmas tipikusan megfelelő optikailag aktív savak az (A) és (B) általános képletű savak, amelyek képletében Z nagy terjedelmű alkilcsoport vagy aromás csoport, így fenil- vagy naftilcsoport, «1-10 szénatomos elágazó láncú alk ilcsoport, például izobutil-, neopentil-, izohexil-, izooktilcsoport és hasonlók, Y poláris csoport, így -ORj, NH-C(=0)-R3, -O-C (=0)-Rj, vagy -0-C(=0)-Ar csoport, ezekben a csoportokban Ra 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etilcsoport, propil-, butil-, pentil-, hexilcsoportok és Ar fenil- vagy para- vagy mela-szubsztituált fenilcsoport. Megfelelő Y csoportok a CHsO-, CjHsO-, CiHsO-, CsHuO-, ClbC(=0)NH-, CeHsCfzO)-, CH3C(=0)-0- és CíHaCtcO)- csoportok. Kiváltképpen előnyös az O-(+)-(S)-0-metil-mandulasav [az (A) szerinti képlet, amelyben Y = -OCHj és Z = = Cells-]. Általában nem több mint körülbelül 1 ekvivalens optikailag aktív savat melegítünk (gőzfürdőn) a racém D,L-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-l-propanolokkal megfelelő szerves oldószerben. A rezolválást elősegíti ha a racemát és az optikailag aktív sav oldatát a szükséges D-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-lpropanol és az optimális optikailag aktív sav autentikus semleges diasztereomer sójával beoltjuk, és ezután az elegyet rövid ideig (2 órán át) keverjük. Az izolált só és a szabad amin optikai forgatóképességét és optikai tisztaságát meghatározzuk, és a diasztereomer sót konstans optikai tisztaságig ismételten átkristályosítjuk. Ha a D-(treo)-l-(4-metil-szulfonil-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanol [olyan (Va) általános képletű vegyület, amelyben aril = 4-CH3SO2C6H«-] és a (+)—S— -0-metil-mandulasav diasztereomer sójának oldatát az autentikus diasztereomer sóval beoltottuk és kevertük, az izolált só optikai tisztasága körülbelül 96%, és ezt n-butanolból végzett két kristályosítás után körülbelül 46% kitermeléssel kapjuk. Megfelelő szerves oldószerek az aceton, etanol, etanol-éter (1:1, térf./térf.) és n-butanol. Az n-butanol használata adja a legjobb eredményeket (az izolált diasztereomer só nagyobb kitermelésű és jobb optikai tisztaságú) és ezért előnyÖB. Az 1:1 arányú etanol-éter keverékkel hasonló optikai tisztaságú diasztereomer sót kapunk, mint n-butanol alkalmazásával, de kiBebb hozammal. Az (Va) általános képletű vegyületet célszerűen mint szabad amint izoláljuk a diasztereomer só vizes oldatából, úgy, hogy a diasztereomer sót vizeB bázissal, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal kezeljük és az (Va) vegyületet egy nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A találmány Bzerinti (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban alkalmazott általános kísérleti eljárások a következők: az olvadáspontokat Fischer-John féle olvadáspontmérö készülékkel határoztuk meg, az olvadápontokat nem korrigáltuk. Az IR-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65 5
