196198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-1-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok előállítására
3 1 nr, A találmány tárgya ejárás új [(IVa) és (IVb) általános képletű] cisz-l-aril-2-(fluor-raetilj-oxiránok előállítására. A D-(treo)-l-aril (fenil vagy para- és/ /vagy meta-BZubBztituáll fenil)-2-acilamidó-3- -fluor-l-propanolok és racém keverékeik a szakirodalomban mint a gram-pozitív, gram-negatív és rickettsia fertőzések kezelésére alkalmas széles spektrumú baktériumellenes szerek ismertek (4 235 892 éB 4 361 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A 4 311 857 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet eljárásokat a D-(treo)-l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállítására, D-(treo)-l-aril-2-N-védett-amino-l,3-propándiolt dialkil-amino-szulfur-trifluoriddal reagáltatva, majd az N-védőcsoportot eltávolitva és az így kapott D-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-l-propanolt rövidszénláncú alkánBav-származékkal reagáltatva. Ez az eljárás azonban optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmaz, és gazdasági okokból kívánatos kidolgozni egy olyan szintetikus módszert a (treo)-l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállítására, amely racém kiindulási anyagokat használ, és a racém keverék rezolválását kitolja az eljárás egy későbbi műveletére. A találmány tárgya eljárás a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben Arii egy (a) általános képletű csoport, ebben a csoportban X 1-4 szénatomos alkil-szufonil-csoport oly módon, hogy egy (III) általános képletű - a képletben Ar jelentése az (IVa) és (IVb) általános képleteknél megadott jelentéssel azonos - vegyületet egy peroxisavval reagáltatunk. Az új (IVa) éB (IVb) általános képletű vegyületek a cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok, amelyek mint köztitermékek használhatók a D,L-(treo)-l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállításához. A cisz-l-aril-(para-szubsztituált fenil)-2-(fluor-metil)-oxiránokés a D,L-(treo)-és D-(treo)-l-aril(para-szubsztituált fenil)-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállítására szolgáló, több műveletből álló eljárásokat a reakcióvázlat szemlélteti. Az elárások igen szelektív kémiai reakciók új sorozatából állnak. Az (I) általános képletű 3-aril-2-propin-1-olok, amelyeket a találmány szerinti eljárás a) műveletében mint kiindulási anyagokat használunk, ismert vegyületeket vagy ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. (gy például a 3-(4-metil-szulfonil-fenil)-2-propin— 1—olt könnyen előállíthatjuk úgy, hogy 4- -bróm-fenil-metil-szulfont réz (I)-jodid, bisz (trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és trielil-amin jelenlétében propargilalkohollal reagáltatunk. A 3-aril(para-szubsztituált-fenil)-2-propin-l-olok, Így a 3-(4-nitro-fenil)-2- -propin-l-ol előállításénak általános kísérleti eljárását ismerteti M. A. Harris és munkatár-4 sai [J. Chem. Soc., Perkin I. 1612-1613. oldal (1976)]. A reakcióvázlaton szemléltetett eljárás a) műveletében a 3-aril-2-propin-l-ol [az (I) általános képletű vegyület) primer hidroxicsoportját szelektíven átalakítjuk a megfelelő primer fluorcsoporttá [a (II) általános képletű vegyület]. Megfelelő szelektív fluorozó szerek az egy nitrogénatomhoz oc-helyzetben két fluoratomot tartalmazó vegyületek, például CHClFCFíNÍCíHsh, vagy a (b) vagy (c) képletű vegyületek továbbá az olyan vegyületek, amelyeknél egy fluoratom kapcsolódik egy heteroatomhoz (például kén- vagy foszforatomhoz), így a SOF2, PFs, SF», FaS-N (Callsh, továbbá a (d) és (e) képletű vegyületek. Az előnyös fluorozó szer az N-(l,l,2- -trifluor-2-klór-etil)-N,N-dietil—amin, a CH01FCF2N(C2Hs)2. A fluorozó műveletet célszerűen körülbelül -10 °C és +50 °C, előnyösen körülbelül 0- 30 “C hőmérsékleten, iners szerves oldószerben végezzük. Az "iners szerves oldószer” kifejezés bármilyen szerves oldószert jelent, amelyben az (I) vegyület és a fluorozó reagensek oldódnak és amely a reakciókörülmények között lényegileg iners. Kiváltképpen előnyös a diklór-metán. Az eljárásnak a reakcióvázlaton feltüntetett b) művelete szerint a (II) általános képletű l-aril-3-fluor-l-propint (III) általános képletű cisz-l-aril-3-fluor-l-propénné redukáljuk. A redukcióhoz a cisz-hidrogénezéshez szelektív reagenst, igy diimidet vagy hidrogént használunk Lindlar katalizátorral, például kalcium-karbonátra lecsapott palládiummal és ólom(II)-oxiddal, amely szelektíven mérgezve van egy aromáB aminnal, igy kinolinnal vagy piridinnel. A redukciót szerves oldószerben végezzük, amely legalább a (II) általános képletű vegyületet oldja, igy etil-acetátban. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható más, a cisz-hidrogénezéBhez szelektív reagensek a szintetikus kinolinnal mérgezett palládium/bárium-Bzulfát katalizátor [D. J. Cram és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 78, 2518 (1956)] vagy 5%-os palládium/ /bárium-szulfát, oldószerként piridinnel alkalmazva [’’Fieser and Fieser’s Reagentß for Organic Synthesis", 2. kötet, 566-569. oldal (1969)]. A speciális reagens kiválasztása függ a fenilgyürű szubsztituenseitől és a (II) általános képletű vegyület oldhatóságétól, valamint a reagens azon képességétől, hogy a hármas kötés szelektív cisz-hidrogénezést minimális mellékreakció nélkül végzi. Az 1 — (4— -metil-szulfonil-fenil)-3-fluor-l-propin hármas kötésének szelektív cisz-redukciójához előnyös a hidrogén és a kinolinnal szelektíven mérgezett Lindlar katalizátor [H. Lindlar és munkatársai: Org. Syn., 46, 89 (1966)]; az 1- (4-nitro-fenil)-3-fluor-l-propin hármas kötésének szelektív cisz-redukciójához előnyős a diimid [ "Fieser and Fieser’s Reagents for organic Synthesis", 8. kötet, 172. oldal, Wi-198 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Gö 65 3
