196196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 i90190 7 A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy II általános képlet ű vegyületel - e képletben Ri, R2, R3 és Ro jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, vagy egy -OM képlctű csoport, ahol M jelentése alkálifém vagy egy - MgHlg képletű csoport, ahol Híg jelentése halogénatom - egy III általános képletű piperazin-szérmazékkal - a III általános képletben Rí, Rs és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy egy -OM’ képletű csoport, ahol M’ alkálifém, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy egy -OM’ képletű csoport, ahol M’ jelentése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium-, vagy nátrium-atom, ha Y jelentése halogénatom, vagy (2) X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, ha Y jelentése hidroxilcsoport, vagy (3) X jelentése halogénatom, ha Y jelentése egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a fenti -reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol Ri, R2, Rs, Rö és n jelentése a fenti, 7. jelentése alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoport, vagy halogénatom - egy V általános képletű benzhidril-piperazinna] - ahol Ka és R5 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy c) egy VI általános képletű vegyületet - e képletben Ri, R2, Rs, Ró és n jelentése a fenti - egy VII általános képletű benzhidril-halogeniddel - ahol Rí, Rs és Híg jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy d) egy VIII általános képletű vegyületet, ahol Ri, R2, R3 R«, Rs, R«, és n jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben az a-d/ eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy Bzerves savakkal Bavaddíciós sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és kívánt esetben a szabad bázis más savaddíciós sóját képezzük. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A II általános képletű vegyületek - ebben a képletben Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy MgHlg képletű csoport, ahol Híg halogénatomot jelent - például a megfelelő karbonil-vegyületből szintetizálhatok Grignard-reagensBel történő reakciójukkal, például M. S. Kharasch és munkatársai [Grignard reactions of nonmetallic substances Ed., Prentice-Hall INc. 138-143 (1954)] módszere szerint. A II általános képletű alkoholátok a megfelelő alkoholokból nyerhetők például alkálifémmel, alkálifém-hidriddel, -amiddal stb. való reakciójuk útján a Honben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VI/2 6-34 (1963) irodalmi helyen közölt módszerek szerint. A II és VII általános képletű benzhidril-halogenidek, például K. E. Hamlin és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 71, 2731-4 (1949)] és R. líaltzly és munkatársai [J. Org. Chem. 14, 775-82 (1949)] módszerével állíthatók elő. A III általános képletű alkoholok és halogenidek például az 523 899 sz. belga szabadalmi leírás (Chemical Abstracts. 53: 18 071 i) szerint szitetizálhatók a VII általános képletű benzhidril-halogenidek és l-(2- -hidroxi etil)-, vagy l-(3-hidroxi-propil)-piperazin reakciója, majd a kapott alkoholok tionil-halogeniddel való reakciója után. A III általános képletű alkoholátok a fent ismert módon állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületekhez például Sugasawa és munkatársai [Org. Synthesis 33, 11 (1953)] módszere szerint juthatunk. A IV általános képletű vegyületeket pl. a megfelelő alkoholokból is előállíthatjuk al- V il-szulfonil-halogeniddel, pl. metánszulfonil-kloriddal, vagy aril-szulfonil-halogeniddel pl. 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal való reakciójuk útján. Az V és VI általános képletű mono- Fzubsztituált piperazinok úgy állíthatók elő, hogy a feleslegben alkalmazott piperazint a VII illetőleg a IV általános képletű halogén-vegyületekkel reagáltatjuk, például a 3 178 422 sz. (Chemical Abstracts. 63: 4313 e) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. A Vili általános képletű savamidok például a II általános képletű alkoholátok és IX általános képletű piperazin-származékok ahol Rí, Rs, n és Híg jelentése a fenti - reekciójával állíthatók elő az a) eljárás szerint. A IX általános képletű vegyületekhez az V általános képletű benzhidril-piperazinok acilezésével juthatunk. Az acilezést pl. 2-klór-acetil-kloriddal vagy 3-bróm-propionil-kloriddal végezhetjük inert szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében pl. a 3 041 341 sz. (Chemical Abstracts. 57: 13 778 c) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös módja szerint egy olyan II általános képletű vegyületet - ahol Ri, R2, R3, Rê jelentése a fenti és Y jelentése egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a mér megadott - vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben egy olyan III általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, melyben Rí, Rs és n jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vágj' brómatom. Oldószerként pl. alifás vagy alic.iklusos étereket, így etil-étert, tetrahidrofurárit, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így n-hexánt, ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil- Fzulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
