196195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új l,4-diszubsztituált piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196195 14 1 — {3—[ (4-Fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propil)-4-{2-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-etil}-piperazin-dimaleát 6.6 g l-{3-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propil)-piperazint, 6,6 g 2-[{4-fluor-fenil)~ -fenil-metoxi]-etil-kloridot, 4,1 g vízmentes, porított kálium-karbonátot, 0,5 g kálium-jodidot 70 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazáséval forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és kloroformot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben oldjuk és maleinsav éteres oldatával a sót leválasztjuk. Metanolból való átkristályosltás után a címben szereplő vegyület dimaleát Bójának olvadáspontja 176- -177 °C. Hozam: 78,2%. A bázis elemanalizise a CbsHsbFjNsOí képletre számítva: számított: C 75,51%; H 6,88%; F 6,83%; N 5,03%; talált: C 75,55%; H 7,11%; F 6,65%; N 5,28%. A fenti példában imertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-[3-(difenil-metoxi)-propil]-piperazin-dimaleát; olvadáspontja: 175-176 »C; Előállítása 3-(difenil-metoxi)-propil-p-toluolBzulfonát éB l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-piperazin reagáltatásával történik. A bázis elemanalízise a CbsHboNíOj képletre számítva: számított: C 80,73%; H 7,74%; N 5,38%; talált: C 80,88%; H 7,66%; N 5,50%. 5. példa l-{2-[bisz-(4-Klór-fenil)-metoxi)-etil)-4--{3-[bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-propil}-piperazin-dimaleát 5.7 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin 14,3 ml tripropil-amin és 20,4 g 4,4’-diklór-benzhidril-klorid 100 ml vízmentes xilollal készült oldatát 15 órán át visBzafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Bzilikagél oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot etilalkoholban oldjuk, éB maleinsav etanoloB oldatával kezeljük. A dimaleát só kris4. példa tályosán kiválik, szűrjük, szárítjuk. Olvadáspontja: 192-194 °C. Hozam: 63,6%. A bázis elemanalízise a CasHjíChNjOa képletre számítva: számított: C 63,84%; H 5,51%; Cl 21,54%; N 4,25%; talált: C 63,62%; H 5,67%; Cl 21,70%; N 4,28%. 6. példa l-{2-[(4-Trifluor-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi)-etil)-4-{3-[(4-trifluor-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil}-piperazin-dimaleát 5,7 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin, 2,7 g 60%-os olajos nátriura-hidrid diszperzió és 50 ml vízmentes xilol szuszpenzióját argon atmoszférában, keverés közben a hidrogén fejlődés megszűnéséig forraljuk. Ezután 22,3 g 4-fluor-4'-(trifluor-metil)-benzhidril-bromid 50 ml vízmentes xilollal készült oldatát csepegtetjük hozzá és további 3 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, csontszénnel való derítés után maleinsav etanolos oldatát adjuk hozzá. A terméket szűrjük éB metanolból étkristályosítjuk, így a címben szereplő vegyület dimaleátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 181-183 °C. Hozam: 74,5%. A bázis elemanalizise a C37H36FbN20j képletre számítva: számított: C 64,15%; H 5,24%; F 21,94%; N 4,04%; talált: C 64,33%; H 5,46%; F 22,85%; N 4,20%. 7. példa A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő: Tabletták 50 g hatóanyagot, 92 g laktózt, 40 g burgonyakeményitőt, 4 g poli-vinil-pirrolidont, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid szilicium-dioxidot (Aerosil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján 200 mg-os tablettákat állítunk elő, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Hatóanyag: l-{2-[bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-etil)-4-{3-[bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-propilí-piperazin-dimaleát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
