196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

19Ü194

14

13

A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszáritjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönynyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészitésnél általánosan használt védő, Ízesítő-, illetve színezőanyagok mint pl. cukor, cellulózszármazékok (metil—, vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nétrium stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazslrozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivóanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldás közvetítők mint pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát-, monooleát, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint pl. glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, mint például benzilalkozolt, p-oxi-benzoesav-metil-, vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenilmerkuri-borétot stb. továbbá antioxidánsokat, mint pl. aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroBzulfétot és adott esetben fémnyorook megkötésére komplexképző anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenitőt, így pl. lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.

A napi adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendelleneségtől függenek, és felnőtteknél 5-200 mg az alkalmas dózis orális adagolás esetén.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Az I általános képletü piperazin-származékok találmányunk szerinti előállítását a következő példák szemléltetik, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.

1. Példa

l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi)etil}-4--(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid

2,4 g 50%-os nátrium-hidrid olajos diszperzió és 11,0 g 4,4’-difluor-benzhidrol 60 ml vízmentes toluollal készült szuszpenzióját keverés közben, argon atmoszférában 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 9,4 g l-(2-klór-etil)-4-(2-propenil)-piperazin 70 ml vízmentes toluollal készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet további két órán ét visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után 40 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel klorid-mentesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon benzol-metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot vízmentes izo-propil-alkoholban oldjuk és sósavas éterrel a címben szereplő sót leválasztjuk.

Olvadáspont: 189-191 °C. Hozam: 72,8%. Elemanalízis a CZ2H26F2N2O képletre számítva (bázis):

számított: C 70.94%; H 7.04%; F 10,20%;

N 7.52%;

talált: C 70.77%; H 7.11%; F 10.40%;

N 7.63%;

2. Példa

l-{2-[(4-Klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid

18,0 g 2-[(4-Klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot 6,3 g 1-allil-piperazint,

8,3 g vízmentes porított kálium-karbonátot és 0,83 g kálium-jodidot 170 ml metil-izobutil ketonban keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán ét forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után a maradékot vízmentes éterben felvesszük. Az éteres oldatot sósavas éterrel kezeljük, a kivált sót szűrjük, szárítjuk. A termék olvadáspontja: 199-200 °C. Elemanalízis a C22H26CIFN2O képletre számitva (bázis):

számított:

C

67.94%;

H

6.74%;

Cl

9.12%

F

4.89%;

N

7.20%;

talált:

C

68.10%;

H

6.53%;

Cl

9.30%

F

5.10%;

N

7.08%;

8